多发性内分泌肿瘤2型（RET）

多发性内分泌肿瘤2型（通常简称MEN2）是一种遗传性疾病，会增加多种激素分泌腺体发生肿瘤的风险。它是由单个基因RET的改变引起的。几乎所有患有此病的人都会发展为甲状腺髓样癌（一种甲状腺癌），许多患者还会出现肾上腺或甲状旁腺肿瘤。

MEN2 与本节中的其他疾病有两点不同。

首先，这与基因有关。几乎所有遗传性癌症基因的作用机制都是丧失一种保护功能。RET基因的作用机制则恰恰相反：遗传性的改变会使该基因永久性地激活而非关闭。这种差异解释了为什么甲状腺髓样癌出现得如此之早且如此普遍，也解释了为什么药物可以直接阻断这种过度活跃的蛋白质。

第二个问题涉及应对措施。由于甲状腺可以切除，而且癌症几乎不可避免，因此在儿童时期进行预防性甲状腺切除术是标准做法。对于高风险基因突变，手术通常在出生后第一年内进行。医学上很少有如此早期的决定，其背后的原因将在下文阐述。

本文是为携带RET 基因改变（无论是否被诊断出患有癌症）的人士以及代表孩子做出决定的父母而写的。

RET基因的功能是什么？

RET 蛋白携带指令，编码某些细胞表面的一种蛋白质，该蛋白质接收来自外界的生长信号。正常情况下，RET 蛋白在接收到信号时激活，信号过后关闭。它在发育过程中至关重要，尤其对神经系统和肾脏的发育而言。

RET是一种原癌基因，这意味着正常版本无害，但发生改变会导致蛋白质过度活跃。这与抑癌基因的作用相反，抑癌基因的改变会解除其保护机制。在MEN2中，遗传性改变使RET蛋白处于激活状态，因此受影响的细胞会持续接收到生长指令，无论是否有信号到达。

接下来会引出三个实际后果，它们贯穿本文始终：

• 只需要修改其中一份。 由于变异蛋白并非仅仅缺失，而是具有主动致病性，因此只需一个变异拷贝就足以引发癌症。细胞内无需发生第二次变异，这就是为什么癌症发展如此迅速且几乎发生在所有人身上的原因。
• 变革发生的位置至关重要。 基因中不同位置的蛋白质过度活跃程度各不相同。这使得特定基因突变与疾病表现之间建立了紧密联系，因此治疗方案的制定取决于确切的检测结果，而不仅仅是诊断。
• 药物可以阻断这种蛋白质。 过度活跃的蛋白质是治疗靶点。阻断该蛋白质的药物可以治疗疾病。 RET 目前已获准用于治疗晚期甲状腺髓样癌。

受影响最大的细胞是甲状腺的C细胞，这些细胞通常会产生一种叫做降钙素的激素。这些细胞会发展成甲状腺髓样癌，而它们释放的降钙素可以通过血液检测密切追踪病情。

MEN2 的两种形式

MEN2 分为两种类型，它们都患有甲状腺癌，但在其他方面几乎都不同。

MEN2A

MEN2A约占所有病例的95%。它包括：

• 甲状腺髓样癌—— 几乎所有携带者，通常在儿童期或成年早期出现。
• 嗜铬细胞瘤 - 肾上腺肿瘤，约占携带者的50%，通常双侧肾上腺都会受到影响。这些肿瘤会释放激素，导致高血压、头痛、出汗和心悸等症状。
• 甲状旁腺功能亢进—— 大约20%到30%的病例中，通常是由以下原因引起的： 一个或多个腺体肿大 或者 甲状旁腺腺瘤提高血液中的钙含量。

一些患有 MEN2A 的家族还伴有其他特征：肩胛骨之间因淀粉样蛋白沉积引起的瘙痒性增厚皮肤斑块，或先天性肠道疾病——先天性巨结肠。过去，仅以甲状腺髓样癌为特征的家族曾被单独归类为家族性甲状腺髓样癌；现在，它们被认为是 MEN2A 的一部分。

男2B

MEN2B约占所有病例的5%，是病情较重的一种类型。它包括：

• 甲状腺髓样癌—— 几乎所有携带者都会出现这种情况，而且比 MEN2A 患者出现得更早。甚至在出生仅几周的婴儿身上也发现了这种病毒。
• 嗜铬细胞瘤 - 约有 50% 的人患有 MEN2A。
• 无甲状旁腺受累—— 甲状旁腺功能亢进不属于 MEN2B 综合征。
• 幼儿时期就已存在的生理特征—— 嘴唇和舌头上长有称为黏膜神经瘤的小肿块，嘴唇增厚，身材高挑纤细，四肢修长，关节松弛，以及 神经节瘤 肠壁上的细菌会导致婴儿时期出现便秘或其他消化问题。

这些体征通常先于癌症出现，识别它们是临床医生在诊断这种疾病时最有价值的工作之一。大约四分之三的MEN2B病例是由新的基因突变而非遗传突变引起的，因此通常没有家族史可以作为诊断依据，体征是唯一的线索。超过95%的MEN2B是由单个基因突变引起的，该突变位于一个被称为M918T的基因位点。

如何评估风险以及为什么特定的基因改变至关重要

大多数遗传性癌症综合征的风险值通常是一个宽泛的范围，并且会受到家族史的影响。但MEN2有所不同。特定的RET基因改变与疾病发展之间的关系非常密切，因此治疗方案几乎完全取决于检测结果。

根据髓样甲状腺癌发生的早期程度和可靠性，这些变化分为三类：

• 风险最高—— M918T 突变几乎是所有 MEN2B 的病因。髓样甲状腺癌最早出现，已有报道称其在出生后第一年即可扩散至淋巴结。
• 高风险—— 634位点的改变是经典MEN2A最常见的病因，此外还有A883F突变。癌症通常在儿童早期发生。
• 中等风险—— 所有其他 RET 变化。癌症通常在较晚时期出现，有时甚至要到成年期才会发生，而且其发展过程更难以预测。

除了以上类别外，还有两项资格认证。

即使在同一风险组中，个体行为也存在差异。一些具有中等风险变化的人在儿童时期就罹患癌症，而另一些人则在中年时仍未患癌，因此，风险分类设定的是一个起始点，而非一个固定的时间节点。近期研究还表明，一旦甲状腺髓样癌发生，发现时的年龄比风险分类更能预测预后，这进一步强化了早期干预的必要性。

髓样甲状腺癌的数据也描述了如果不进行治疗会发生什么。预防性甲状腺手术已将RET基因携带者的该癌症死亡率从约15%至20%降低至约5%。携带者如果看到癌症几乎不可避免，实际上是在了解一种疾病的自然发展过程，而目前的治疗旨在阻止这一过程的发生。

谁应该接受测试？

在以下情况下提供RET基因检测：

• 甲状腺髓样癌可在任何年龄被诊断出来。 这些癌症中约有四分之一是遗传性的，建议所有确诊患者无论是否有家族史都进行检测。
• 父母、兄弟姐妹或子女携带 RET 更改或已被诊断患有 MEN2 型。
• 嗜铬细胞瘤的诊断尤其是在年轻时或双侧肾上腺都受到影响时。
• MEN2B的生理特征存在包括粘膜神经瘤、嘴唇增厚或婴儿时期不明原因的肠道问题。
• 据报道，C细胞增生 在甲状腺标本中，意味着髓样甲状腺癌起源细胞的数量增加。

测试是如何进行的

生殖系检测是对血液或唾液样本进行检测，分析个体与生俱来的DNA。实验室通常使用新一代测序技术对RET基因进行测序，通常是作为基因检测组合的一部分。

报告中最重要的并非是否发现了基因改变，而是具体是哪一种改变。因为基因改变的位置决定了风险等级，进而决定了手术时机，所以报告应该明确指出具体的密码子。如果报告中提到了某个基因改变，但没有说明它属于哪个风险等级，请务必询问清楚。

血液检测与基因检测结果结合使用，而非替代基因检测结果。降钙素反映C细胞活性，其水平在癌症出现之前就会升高，因此有助于在基因检测结果确定的窗口期内确定手术时机。其余的监测项目包括检测嗜铬细胞瘤释放的激素的血液或尿液检查，以及检测甲状旁腺功能的血钙检查。

结果如何报告

• 致病性或可能致病性变异—— 已知或强烈预期会发生的变化 RET 蛋白质过度活跃。这证实了MEN2的诊断，报告中应明确指出具体位置。
• 意义不明的变体—— 发现了一项变化，但其影响尚不清楚。 不会 阳性结果。处理方式与阴性结果相同，根据家族史进行监测，绝不能以此为由切除儿童甲状腺。我们的文章…… 意义不确定的变体 详细解释这一结果。
• 良性或可能良性变异—— 通常情况下，这种差异并无害，不会被提及。
• 未发现变异体 — 检测的基因未发现任何变化。

结果意味着什么

致病性或可能致病性变异可确诊 MEN2。具体变异决定了风险等级、甲状腺手术的计划年龄以及需要监测的其他腺体。每个孩子、兄弟姐妹和父母都有 50% 的概率携带相同的变异。

阴性结果意味着两件事：

• 真阴性—— 您的家族中已知存在一种特定的基因突变，而您的检测结果显示您未携带该突变基因。您并未遗传该突变，因此无需进行预防性手术或监测，您的子女也不会遗传该突变。对于受影响家庭中的儿童而言，这一结果意味着他们无需再经历终身监测。
• 无意义的负面评价—— 家族成员中未发现任何异常变化。对于确诊为甲状腺髓样癌的患者而言，这意味着该癌症很可能并非遗传性的。即使家族遗传模式明显且未发现任何异常变化，根据家族史，仍可建议进行监测。

生殖系与体细胞RET基因改变

生殖细胞突变存在于人与生俱来的DNA中，存在于每个细胞中，并且可以遗传给子女。这就是MEN2。

体细胞变化是指肿瘤在生命过程中发生的改变，仅存在于肿瘤细胞中，不能遗传。

大约一半非遗传性甲状腺髓样癌的肿瘤内存在体细胞RET基因改变，最常见的是与遗传性MEN2B相同的M918T改变。因此，同一种改变在不同部位的意义截然不同。肿瘤测序报告中提及RET基因改变并不能确诊MEN2，确诊需要进行单独的血液或唾液生殖系检测。由于约四分之一的甲状腺髓样癌最终被证实为遗传性，因此建议所有确诊患者都进行该项检测。

RET基因还以第三种方式参与癌症的发生，这种方式容易引起混淆。在某些甲状腺癌和肺癌中，RET基因的一部分会与其他基因融合，形成所谓的融合。这些是体细胞突变，不涉及遗传因素，我们关于甲状腺癌中RET基因突变和融合的文章对此进行了详细介绍。

监测和风险降低

预防性甲状腺切除术

这是MEN2的核心干预措施，其原理与其他遗传综合征的预防性手术有所不同。几乎所有携带者都会发展为甲状腺髓样癌，这种癌变很早就可能扩散到淋巴结，一旦扩散就很难治愈。在癌症发生之前切除甲状腺非常有效，切除后可以通过每日服用药物来补充甲状腺激素。

时机选择取决于风险等级：

• 最高风险（M918T、MEN2B）—— 甲状腺全切除术应在出生后第一年内进行，理想情况下最好在出生后的头几个月内进行。新生儿体内降钙素水平自然较高，因此不能作为指导该人群手术时机的依据。
• 高风险（密码子 634，A883F）— 5 岁或之前进行甲状腺全切除术，如果降钙素升高，则应更早进行手术。
• 中等风险—— 从 5 岁左右开始，每 6 至 12 个月测量一次降钙素，在儿童期或成年早期进行手术，手术时间根据降钙素开始上升的时机而定。

是否同时切除颈部淋巴结取决于风险等级和术前降钙素水平。切除淋巴结会增加手术风险，因此只有在淋巴结受累的可能性较大时才会进行，而不是常规切除。

手术的后果是永久性的，需要详细说明。您必须终身每日服用甲状腺激素，剂量会根据血液检查结果进行调整。甲状旁腺紧邻甲状腺，手术过程中可能会损伤或切除，这可能导致患者终身需要补充钙和维生素D。支配声带的神经与甲状腺并行，手术也可能影响到它，从而改变声音。经验丰富的医生通常不会出现这些并发症，这也是为什么儿童手术通常由经验丰富的医生进行的原因之一。

肾上腺监测

嗜铬细胞瘤筛查通常通过血液或尿液检查来测量这些肿瘤释放的激素，一般每年进行一次。对于最高风险和高风险人群，筛查从11岁左右开始；对于中等风险人群，筛查从16岁左右开始。

在嗜铬细胞瘤出现症状之前发现它至关重要，原因在于：未确诊的嗜铬细胞瘤可能导致手术或妊娠期间血压危险升高。因此，在计划其他手术之前，必须进行筛查。如果发现肿瘤，则切除肾上腺，外科医生会尽可能保留部分肾上腺组织，因为这些肿瘤通常会影响双侧肾上腺。

监测甲状旁腺

对于 MEN2A 患者，从与肾上腺筛查相同的年龄开始，每年都要检查血钙水平。少数患者会出现甲状旁腺功能亢进，但通常症状较轻。治疗方法是切除受累腺体，如果问题已经存在，通常会与甲状腺手术同时进行。

如果患上癌症

早期发现且局限于甲状腺内的髓样甲状腺癌通常可通过手术治愈。如果癌细胞已扩散或复发，阻断RET蛋白的药物，例如塞帕替尼和普拉替尼，疗效显著，目前已成为首选治​​疗方案。这些药物之所以疗效显著，是因为它们能够精准靶向驱动癌症发生的异常基因。术后会使用降钙素和另一种血液标志物来监测疾病复发情况。

测试家庭成员

MEN2 的遗传方式为常染色体显性遗传，这意味着单个变异基因拷贝即可导致该病。携带者的每个子女、兄弟姐妹和父母都有50% 的概率携带相同的变异基因，并且该基因既可由母亲遗传，也可由父亲遗传。

儿童在婴儿期或幼儿期接受基因检测，不会推迟。原因与手术相同：对于高风险基因突变，计划在出生后第一年进行手术；对于高风险基因突变，则计划在5岁前进行手术。如果已知父母一方携带基因突变，则通常在出生时或出生后不久进行检测；对于患有MEN2B的家庭，新生儿可能在出生后数周内接受检测。这是提供癌症风险基因检测的最早年龄段之一，其理由是检测结果呈阳性的儿童需要手术，而检测结果呈阴性的儿童则完全不需要手术。

由于大约四分之三的MEN2B是由新的基因突变引起的，因此患儿的父母通常不会受到影响。但医生仍会建议进行基因检测，因为父母有时可能只在部分细胞中携带这种突变。

计划生育的携带者有时会询问是否可以避免孩子出现这种变化。胚胎植入前遗传学检测（即在移植体外受精产生的胚胎前进行检测）和产前检测在许多地方都可进行。遗传咨询机构和生育专家可以共同探讨这些方案。

接下来发生什么

对于被诊断患有甲状腺髓样癌的患者，会立即安排生殖细胞检测，因为检测结果决定亲属是否需要接受检测，以及在进行任何进一步手术之前是否必须检查肾上腺。

对于通过家族检测确定的携带者，工作内容是计划在风险类别指示的年龄进行甲状腺手术，并建立肾上腺和甲状旁腺的监测机制。

通常情况下，治疗由一个团队负责协调，包括内分泌科、内分泌外科和遗传科；对于儿童患者，则由儿科内分泌科医生和儿科外科医生共同负责。转诊至经常治疗此类疾病的中心是常规做法，因为治疗时机和手术本身都受益于丰富的经验。

在这种疾病中，家庭扮演着尤为重要的角色，因为父母要为婴幼儿做出决定，而且他们自身往往也携带同样的基因突变。经验丰富的医疗中心会提供常规的心理支持，而MEN2患者组织则为面临同样抉择的家庭提供支持。

问你的医生的问题

• 具体是哪一方面 RET 发现存在变化，该变化属于哪一类风险？
• 我患的是 MEN2A 还是 MEN2B？如果是，这意味着哪些腺体受到影响？
• 我本人或我的孩子应该在多大年龄进行甲状腺手术？
• 我的降钙素水平是多少？它将如何用于确定手术时间？
• 颈部淋巴结会在同一次手术中切除吗？
• 这种手术有哪些风险？这位外科医生每年要进行多少例此类手术？
• 甲状腺手术后，甲状腺激素替代治疗将包括哪些内容？
• 嗜铬细胞瘤筛查应该何时开始，多久筛查一次？
• 在进行任何其他手术或怀孕之前，是否应该检查我的肾上腺？
• 我应该何时检查甲状旁腺和血钙水平？
• 我的哪些亲属应该接受检测？我的孩子应该在几岁接受检测？
• 我们是否应该去专门治疗这种疾病的中心就诊？
• 如果癌症发生或复发，会怎么样？ RET阻断药物治疗是否可行？
• 我的家人能否获得心理支持或患者组织？

MyPathologyReport.com 上的相关文章

• 甲状腺髓样癌
• 嗜铬细胞瘤
• 甲状旁腺腺瘤
• 神经节瘤
• 甲状腺癌中的RET基因突变和融合
• 什么是遗传性癌症综合征？
• 意义不明确的变异（VUS）
• 了解您的甲状腺功能检查
• 降钙素
• 体细胞突变