结外NK/T细胞淋巴瘤：解读您的病理报告

栏目编辑：Jason Wasserman 医学博士、哲学博士、加拿大皇家内科医师学会会员
2026 年 7 月 16 日

结外NK/T细胞淋巴瘤是一种罕见的、快速生长的免疫系统癌症。它起源于自然杀伤（NK）细胞或T细胞，这两种白细胞密切相关，通常负责识别和摧毁受感染或异常的细胞。“结外”一词意味着淋巴瘤通常起源于淋巴结之外，最常见于鼻腔及其周围组织，但也可能发生于身体的许多其他部位。几乎所有病例都由EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）驱动，这是一种非常常见的病毒，通常不会造成永久性损害，但在极少数情况下，它会导致NK细胞或T细胞癌变。本文将帮助您理解病理报告中的各项发现，解释每个术语的含义，以及它们对您的治疗有何重要意义。

关于名称的说明：这种疾病以前被称为“结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型”。世界卫生组织在其最新的分类中从名称中删除了“鼻型”，因为大约五分之一的病例并非起源于结外。另一个国际分类系统仍然使用旧名称，因此您可能会在病理报告中看到这两种名称。它们都指的是同一种疾病。

结外 NK/T 细胞淋巴瘤的病因是什么？

结外NK/T细胞淋巴瘤是由EB病毒（EBV）驱动的，几乎所有病例中淋巴瘤细胞内都存在EBV。EBV是一种极其常见的病毒；大多数人在儿童期或成年早期感染，通常会引起单核细胞增多症（“单核细胞增多症”），然后终生潜伏在B细胞中。绝大多数感染者不会出现长期问题。然而，在少数情况下，EBV会感染NK细胞或T细胞而非B细胞，并在这些细胞内激活基因，促使细胞异常存活和增殖，从而导致淋巴瘤的发生。目前尚不完全清楚为什么这种情况会发生在某些人身上而另一些人身上，但遗传因素和免疫系统差异被认为可能发挥作用。

这种淋巴瘤在某些特定地区人群中更为常见。在东亚（中国、日本、韩国）和部分拉丁美洲地区，其淋巴瘤的比例远高于北美或欧洲。这种地域分布差异反映了这些人群中流行的EB病毒株以及遗传易感性的差异。在包括加拿大和美国在内的西方国家，这种疾病虽然罕见，但各种背景的人群均有病例报告。目前尚未发现任何特定的环境或生活方式风险因素，例如吸烟、饮食或化学物质暴露，是其确切病因。免疫系统减弱（例如HIV感染、器官移植或先天性免疫缺陷）会增加罹患EB病毒相关淋巴瘤的风险。

有哪些症状？

结外NK/T细胞淋巴瘤的症状取决于淋巴瘤在体内发生的部位。当淋巴瘤起源于鼻腔或其周围结构（鼻咽、腭或上呼吸道）时，早期症状通常类似于持续性鼻窦感染：鼻塞、鼻出血、鼻后滴漏以及经常规治疗无效的阻塞感。随着淋巴瘤的生长，它会破坏周围的骨骼和软组织，导致面部肿胀、腭部（口腔顶部）破坏、面部感觉丧失或鼻腔或口腔出现可见溃疡。这种局部破坏性病变在历史上被称为“致命性中线肉芽肿”，但现在人们普遍认为该术语指的是这种淋巴瘤，而非一种独立的疾病。

当淋巴瘤发生于其他部位（称为鼻外淋巴瘤）时，症状取决于病变部位。皮肤受累可表现为肿块、结节或溃疡。胃肠道受累可引起腹痛、恶心、腹泻或出血。睾丸、眼眶或四肢软组织受累会在这些部位产生占位效应。

发热、盗汗和显著体重下降等一般症状（统称为B症状）在疾病晚期较为常见。少数患者会发展为一种名为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）的严重并发症，该病会导致免疫系统过度激活，从而引发高热、血细胞计数降低和器官功能障碍，需要紧急识别和治疗。

如何作出诊断？

结外NK/T细胞淋巴瘤的诊断需要对组织进行显微镜检查。活检通常取自受累区域，最常见的是鼻腔，但也可能是皮肤、胃肠道或其他受累部位，具体取决于淋巴瘤的位置。充分的活检至关重要，因为这种淋巴瘤的特征是会导致广泛的坏死（组织死亡）和溃疡。浅表或小的活检通常只包含坏死组织，而没有存活的淋巴瘤细胞，因此无法做出诊断。如果初次活检无法确诊，通常需要对更深层或外周的存活组织进行重复活检，而需要进行第二次活检并不意味着出现了问题。

在显微镜下，淋巴瘤细胞大小差异很大。大多数病例包含大小不一的细胞，细胞核形状不规则，胞质呈淡染或透明状。与其他一些淋巴瘤（其中所有恶性细胞形态相似）不同，结外NK/T细胞淋巴瘤的细胞大小差异很大，这在初期可能令人困惑。这些细胞频繁分裂，病理学家通常会观察到大量的有丝分裂象（即正在分裂的细胞）。最显著且具有重要诊断意义的特征之一是血管侵袭，即淋巴瘤细胞侵入血管壁并在血管内生长。这种行为会阻断周围组织的血液供应，这直接解释了临床上（表现为溃疡和组织破坏）以及显微镜下观察到的广泛坏死。病理学家会特别寻找血管壁内的淋巴瘤细胞，将其作为关键的诊断线索。背景组织中含有混合性炎症浸润，包括外观正常的淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和嗜酸性粒细胞，这使得组织看起来更像是感染或炎症，而非癌症，尤其是在小样本或表浅活检中。表面衬里可能出现溃疡和反应性改变，这些改变表面上类似于鳞状细胞癌，病理学家经过专门训练，能够透过这些改变识别出潜在的淋巴瘤细胞。

由于仅凭显微镜观察不足以确诊，因此需要进行其他检测。免疫组织化学(IHC) 是一种检测细胞内特定蛋白质的检测方法，用于确诊并确定淋巴瘤的来源细胞类型。EBER （ EBV 感染细胞产生的小 RNA 分子）原位杂交可确诊淋巴瘤细胞中的 EBV 感染。几乎所有病例均呈 EBER 阳性，这是重要的诊断标准之一；EBER 结果为阴性将严重质疑该诊断，并促使病理学家重新考虑其他类型的淋巴瘤。如有新鲜组织，也可进行流式细胞术检测；T 细胞受体基因重排的分子检测有助于确认淋巴瘤起源于 T 细胞。这些检测方法共同将结外 NK/T 细胞淋巴瘤与其他外观相似的淋巴瘤以及鼻腔内可模拟淋巴瘤的炎症或感染性疾病区分开来。您的报告通常会描述以下标志物。

• CD2——阳性。 一种存在于NK细胞和T细胞表面的蛋白质。它的存在证实了淋巴瘤的免疫细胞来源，但其本身并不能区分NK细胞和T细胞谱系。
• CD3 — 细胞质内呈阳性，细胞表面呈阴性或无阳性。 这是该疾病中最重要且有时也最容易令人困惑的发现之一。CD3 通常表达于 T 细胞表面。在 NK 细胞中，CD3 的一个组成部分存在于细胞内，但不在细胞表面。您的报告可能会将其描述为“CD3 胞质阳性”，或者指出 CD3 通过免疫组化 (IHC) 检测呈阳性，但通过流式细胞术检测呈阴性，因为流式细胞术仅检测表面蛋白。这种模式支持 NK 细胞的起源。
• CD56——大多数情况下呈阳性。 CD56是NK细胞最可靠的标志物，约80-90%的病例呈阳性。部分病例缺乏CD56，通常这些病例来源于细胞毒性T细胞而非NK细胞，需要通过其他标志物进行识别。
• TIA1 和颗粒酶 B — 阳性。 这些是细胞毒性颗粒蛋白，是NK细胞和细胞毒性T细胞用来杀死受感染或异常细胞的分子武器。您的报告可以将它们描述为细胞毒性分化的标志物。
• CD5CD4 和 CD8 — 可变。 有些病例会表达这些T细胞标志物，特别是那些来源于细胞毒性T细胞的标志物。这些标志物有助于判断淋巴瘤是起源于NK细胞还是T细胞，尽管目前这种区分并不影响治疗方案。
• CD20 CD79a——阴性。 这些 B 细胞标志物缺失，证实该淋巴瘤并非起源于 B 细胞。
• 基-67 - 高的。 通常为 40-80% 或更高，这反映了这种淋巴瘤的分裂速度之快。

一旦确诊，分期评估包括全身 PET/CT 成像、血液检查（包括全血细胞计数、LDH 和 EBV DNA 水平）以及骨髓活检以评估骨髓受累情况。

生物标志物和分子检测

生物标志物是疾病的特征，它能提供诊断本身以外的信息，例如淋巴瘤对治疗的反应可能性或是否会复发。在结外NK/T细胞淋巴瘤中，上文所述的EBER检测可确诊，而下文所述的生物标志物则可指导治疗决策和监测。

血浆EBV DNA

血浆EBV DNA检测采用聚合酶链式反应（PCR）技术，测量血液中循环的EBV遗传物质含量。它反映了体内淋巴瘤的含量，是该疾病最有用的检测方法之一。诊断时血浆EBV DNA水平较高预示着预后较差，并被纳入下文所述的预后评分系统。治疗期间，血浆EBV DNA水平下降表明淋巴瘤正在好转，而水平持续升高则表明治疗无效。治疗后，血浆EBV DNA水平升高可能是复发的早期征兆，有时甚至在症状或影像学检查出现任何变化前数周即可出现。因此，在诊断时会检测血浆EBV DNA，并在整个治疗和随访过程中持续监测。

PD-L1

PD-L1是一种蛋白质，它能使癌细胞逃避免疫系统的攻击。免疫检查点抑制剂类药物可以阻断这一通路，帮助免疫系统识别并攻击淋巴瘤。这些药物在复发或对初始治疗无反应的结外NK/T细胞淋巴瘤中显示出显著疗效，而PD-L1表达水平可能提供关于疗效预测的额外信息。PD-L1的表达可通过肿瘤组织的免疫组化方法进行检测。您可以在“生物标志物和分子检测”部分了解更多信息。

分期

结外NK/T细胞淋巴瘤的分期采用Ann Arbor/Lugano分期系统，但该系统主要针对起源于淋巴结的淋巴瘤而设计，不太适用于这种以结外病变为主的疾病。分期依据PET/CT成像、骨髓活检，以及在特定病例中进行脑脊液检查。

• 第一阶段—— 淋巴瘤局限于单个结外部位（例如，仅鼻腔），而未累及区域淋巴结。
• 第二阶段—— 淋巴瘤累及一个结外部位，并伴有区域淋巴结受累，或扩散至原发部位以外的邻近结构（如鼻咽或腭）。
• 第三阶段—— 膈肌两侧的淋巴结区域均受到影响。
• 第四阶段—— 淋巴瘤已扩散至一个或多个远处结外器官，如骨髓、肝脏、肺或皮肤，或已发生广泛播散。

大多数鼻部疾病患者确诊时处于早期（I期或II期），预后明显优于晚期疾病。鼻外淋巴瘤确诊时往往已发展至晚期。诊断时血液中EB病毒DNA水平与临床分期一起被纳入多种预后评分系统。

预后是什么？

预后是指确诊后可能的长期结果。结外NK/T细胞淋巴瘤的预后因分期、部位和治疗方法而异。对于采用同步放化疗治疗的局限期鼻部疾病（I-II期），现代方案可使五年总生存率达到60%至80%。对于晚期疾病，标准治疗的五年生存率较低，在20%至40%之间，但随着新方案的研发，预后仍在不断改善。

针对这种疾病专门开发的预后评分系统，包括PINK评分（自然杀伤细胞淋巴瘤预后指数）及其更新版本PINK-E（纳入了EB病毒DNA水平），可将患者分为低危、中危和高危组。PINK-E评分基于年龄、分期、疾病部位和血液中EB病毒DNA水平。低危患者的五年总生存率约为80%，而高危患者接受标准治疗后的五年生存率约为25%至30%。您的医疗团队将计算您的PINK评分或PINK-E评分，以指导治疗决策并提供更个性化的预后评估。

一些研究结果与不太乐观的前景相关。

• 高级阶段—— 确诊时已处于 III 期或 IV 期疾病阶段。
• EBV DNA 水平高—— 确诊时血液中含量较高。
• 鼻外原发部位—— 与晚期鼻腔淋巴瘤相比，鼻腔外发生的淋巴瘤预后往往更差。
• 乳酸脱氢酶升高—— 反映细胞快速更新的血液检查。
• 骨髓或多部位受累—— 骨髓或多个结外部位出现病变。

通过 PET/CT 和 EBV DNA 水平评估对初始治疗的反应，是长期疗效的最强预测指标之一。

诊断后会发生什么？

由于结外NK/T细胞淋巴瘤生长迅速且需要及时治疗，治疗通常在确诊后一到两周内开始。大多数患者会被转诊至经验丰富的血液科医生或淋巴瘤肿瘤专科医生处，这些医生在T细胞和NK细胞淋巴瘤的治疗方面经验丰富。

治疗方案制定的关键在于，这种淋巴瘤对以CHOP为基础的标准化疗方案（大多数B细胞淋巴瘤的常用基础方案）具有耐药性。部分原因是淋巴瘤细胞过度表达一种名为P-糖蛋白的蛋白质，这种蛋白质会将许多标准化疗药物泵出细胞，使其无法发挥作用。因此，针对这种疾病的治疗方案会避免使用CHOP方案，而是使用不受这种耐药机制影响的药物。

对于局限期鼻部淋巴瘤（I-II期），同步放化疗是标准治疗方案，即将鼻部放疗与基于天冬酰胺酶的化疗相结合。天冬酰胺酶是一种能够消耗天冬酰胺的酶，天冬酰胺是淋巴瘤细胞依赖但自身无法合成的氨基酸。鼻部放疗剂量通常为50 Gy或更高，并与化疗同时进行。这种方法在局限期淋巴瘤中可达到70%至85%的完全缓解率。

对于晚期疾病、复发性疾病或治疗无效的疾病，通常采用以门冬酰胺酶为基础的联合治疗方案。最常用的方案包括SMILE方案（糖皮质激素、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-门冬酰胺酶和依托泊苷）和P-GEMOX方案（培门冬酶、吉西他滨和奥沙利铂），以及这些方案的改良版本。既往未接受过治疗的晚期疾病患者的缓解率已达60%至80%。对于经强化化疗达到完全缓解的患者，如果符合条件，可考虑进行自体或异基因造血干细胞移植巩固治疗。

免疫检查点抑制剂通过阻断PD-1/PD-L1通路，在复发或难治性疾病的治疗中展现出越来越大的潜力，帕博利珠单抗和信迪利单抗均已显示出疗效。在整个治疗和随访过程中，血液中EB病毒DNA水平的监测是疾病活动性和早期复发的敏感指标。

问你的医生的问题

• 我的活检样本是否进行了 EBER 检测？结果是否呈阳性？
• 我的活检样本中是否含有足够的活性组织，还是需要再次活检？
• 我的淋巴瘤处于哪个阶段？原发部位是鼻内还是鼻外？
• 我的血液中 EBV DNA 水平是多少？这能说明我的预后如何？
• 我的PINK或PINK-E风险评分是多少？
• 您推荐的治疗方案是什么？它与其他淋巴瘤的标准 CHOP 化疗方案有何不同？
• 我是否需要接受放射治疗？如果需要，治疗部位是哪里？
• 您将如何监测我对治疗的反应——通过 PET/CT、EBV DNA 水平，还是两者都用？
• 我的治疗方案中是否考虑了干细胞移植？
• 治疗期间出现哪些症状需要我立即与您联系？
• 如果淋巴瘤对初始治疗没有反应或治疗后复发，有哪些治疗方案？
• 是否有适合我所在分期和风险组的临床试验？

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