目前，用于检测遗传性癌症风险的基因检测通常采用多基因检测组合，一次性检测数十个基因。其中许多基因并非广为人知的基因。CHEK2和ATM是最常见的两个基因，它们属于中等风险基因。
收到这类检测结果的人常常会感到很尴尬。他们被告知携带会增加患癌风险的基因突变，这听起来很严重。但同时他们也被告知不建议进行手术，这又让人觉得似乎没那么严重。这两种说法单独来看都难以理解，而且通常也没有人解释它们之间的联系。
中等风险结果是真实存在的，并会带来实际的影响。这些影响主要体现在筛查方面：更早、更灵敏的检测，以便在癌症早期（治愈率较高）发现它。通常情况下，这并非意味着要切除健康的器官，因为风险水平不足以构成不可逆的手术。这与BRCA1和BRCA2等基因检测结果有本质区别，并非意味着您的检测结果不被重视。
本文是为携带这些基因改变之一的人群而写的，无论他们是否被诊断出患有癌症。
“中等风险”的含义
遗传性癌症基因通常根据其增加患癌风险的程度分为三类。但这种划分只是近似值，实际情况是一个连续的谱系，而非简单的三个类别。
- 高风险基因—— 使罹患某种癌症的风险增加数倍，一生中往往增加 40% 或更多。 BRCA1, BRCA2，并 林奇综合症 基因属于这一范畴。风险降低手术也经常被提及。
- 中等风险基因—— 患某种癌症的风险大约会增加两到四倍，终生患癌风险通常在 20% 到 40% 之间。 查克2 和 ATM转账 这些都是主要例子。管理重点在于加强筛查。
- 低风险变异体—— 风险略微增加，通常只有几个百分点。这类风险因素有数百种，大多数人携带多种，但就个体而言，它们并不会改变医疗护理。
为了更好地理解这些数字，我们不妨参考以下数据：普通女性一生中罹患乳腺癌的风险约为13%。BRCA1基因携带者的风险约为70%。CHEK2基因携带者的风险约为20%至30%。中等风险人群的风险显著高于平均水平，但显著低于高风险人群，相关建议也基于此。
这些分类并非一成不变。PALB2基因多年来一直被认为是中等风险基因，但现在普遍被视为高风险基因，因为更完善的数据表明其风险高于最初的估计。随着证据的积累，基因的分类也会发生变化。
基因名称并非全部答案。同一基因的不同变异可能带来不同的风险水平。例如，在CHEK2基因中，一种名为1100delC的变异会使蛋白质缩短，导致乳腺癌风险增加20%至30%；而另一种名为I157T的变异则通常风险低于20%。虽然报告中显示这两个结果属于同一基因，但它们的意义却截然不同。您的医生或遗传咨询师可以告诉您具体是哪一种变异。
这些基因的作用
几乎所有中等风险癌症基因都与修复受损DNA有关。细胞不断遭受DNA损伤，修复效率较低的细胞会更快地积累错误，几十年后，这会增加其癌变的几率。
ATM和CHEK2在同一条信号链中协同工作。当DNA发生完全断裂时，ATM会检测到断裂并发出信号给CHEK2，CHEK2会阻止细胞分裂，直到DNA修复完成。这两个基因中的任何一个发生改变都会削弱这一系统。
这些是抑癌基因，每个人都携带两个拷贝。携带者出生时有一个功能正常的拷贝和一个功能异常的拷贝。功能异常的拷贝足以维持正常生活，这也是携带者健康的原因，但它会使每个细胞的修复系统更接近完全丧失。由于这种丧失是部分性的而非完全性的，因此其影响小于高风险基因，这也是这些结果被归类为中等风险而非高风险的生物学原因。
与常见中等风险基因相关的癌症
以下数字为终生风险的近似值，旁边列出了一般人群的风险值以供比较。这些数字是范围值，因为已发表的估计值差异很大，原因将在下一节中解释。
查克2
CHEK2是基因检测中最常见的风险中等基因。它与女性乳腺癌的关联最为显著，终生患病风险通常在20%至30%之间，而普通人群的患病风险约为13%。蛋白质缩短突变（例如1100delC）的风险较高，而I157T等突变的风险较低。
大多数CHEK2相关乳腺癌为雌激素受体阳性，这与BRCA1相关的乳腺癌模式不同。另一侧乳房发生第二次乳腺癌的风险略有增加。有证据表明，CHEK2相关乳腺癌的风险也会增加，男性患结直肠癌的风险也会略有增加，但增加幅度较小，且相关估计值存在差异，尚未得到充分证实。已有报道称CHEK2相关乳腺癌与甲状腺癌和肾癌相关，但这些关联尚不足以改变治疗方案。
ATM转账
ATM基因是第二常见的致病基因。女性一生中患乳腺癌的风险通常在20%到30%之间，与CHEK2基因相似。
ATM患者罹患胰腺癌的风险略有增加，约为几个百分点（普通人群的胰腺癌风险低于2%），男性罹患前列腺癌的风险也较高，其中可能包括更严重的病例比例。目前报道的与结直肠癌、胃癌和卵巢癌的关联性尚不足以改变筛查建议。
关于ATM基因，还有一点常常令人担忧。如果一个人从父母双方都遗传了一个功能异常的ATM基因拷贝，就会导致一种名为毛细血管扩张性共济失调症（ataxia-telangiectasia）的儿童期疾病，这种疾病更为严重，会影响平衡、协调和免疫系统。携带一个功能异常的ATM基因拷贝（即中等风险结果）不会导致这种疾病，也不会引起任何症状。只有当父母双方都携带ATM基因突变时，这种情况才会变得重要，因为在这种情况下，他们的每个孩子都有四分之一的概率遗传到两个功能异常的ATM基因拷贝。这种情况并不常见，遗传咨询机构可以就此提供建议。
该组中的其他基因
基因检测组合中包含其他属于或邻近此类基因，例如BARD1、RAD51C、RAD51D、BRIP1和NBN。其中一些基因与卵巢癌的相关性高于乳腺癌，因此治疗方案也有所不同。如果您的报告中提及的基因未包含在上述范围内，则仍适用相同的基本原则，但具体的治疗建议应由遗传学服务机构提供，因为每个基因的证据基础各不相同，且仍在不断发展。
如何估算终生风险以及为什么估算结果会有所不同
由于多种原因，这些基因的已公布风险数据差异比高风险基因的差异更大。
早期研究高估了风险。与所有遗传性癌症基因一样，最初的研究对象是因家族中许多成员患有癌症而被选中的家族。这些家族之所以被选中，是因为它们的癌症发病率很高，因此根据这些家族计算出的风险高于普通携带者所面临的风险。后来对大量未经筛选的人群进行的研究得出了较低的风险值。
同一基因的不同变异会带来不同的风险。对于中等风险基因而言，这一点比高风险基因更为重要。文中引用的“ CHEK2基因携带者”数据，是真正存在差异的各种变异的平均值。
家族史会显著影响风险值，其重要性甚至可能超过基因本身。由于中等风险基因的影响较小，其他所有因素（包括家族史和其他遗传因素）在个体总风险中所占比例更大。即使携带相同的基因突变，如果一位携带者的母亲和一位四十多岁的姐妹患病，那么他的风险可能远高于一位没有任何家族史的携带者。正因如此，对于这类基因，通常会使用结合基因检测结果和家族史的风险计算工具，也正因如此，即使两个人的检测结果相同，最终的筛查方案也可能截然不同。
风险增加并不意味着一定会发生癌症。25%的终生患病风险意味着四分之三的携带者永远不会患上这种癌症。风险确实显著增加；可以通过筛查来降低风险，而且癌症的发生远非不可避免。
结果如何报告
- 致病性或可能致病性变异—— 已知或极有可能导致基因功能停止的改变。这是一个积极的结果，也是下文所述管理措施的依据。报告应明确指出具体的改变。
- 意义不明的变体—— 发现了一项变化，但其影响尚不清楚。 不会 阳性结果的处理方式与阴性结果相同，筛查指导以家族史为依据，绝不会作为预防性手术的依据。这种情况在中等风险基因中尤为常见，因为检测组合会检测许多此类基因，而且它们的表征不如其他基因那样全面。 BRCA1 和 BRCA2我们关于……的文章 意义不确定的变体 详细介绍了这一结果。
- 良性或可能良性变异—— 通常情况下，这种差异并无害，不会被提及。
- 未发现变异体 — 检测的基因未发现任何变化。
结果意味着什么
中等风险基因中的致病性或可能致病性变异意味着罹患特定癌症的终生风险增加，筛查计划开始得更早，使用的检测方法比平时更灵敏，并且你的每个孩子、兄弟姐妹和父母都有 50% 的几率携带相同的变异。
阴性结果根据具体情况有两种不同的含义：
- 真阴性—— 您的家族中已知存在某种特定的基因突变，而您的检测结果显示您并未携带该突变。您没有遗传该突变，也不会将其遗传给后代。
- 无意义的负面评价—— 您家族成员中未发现任何异常变化。这排除了已检测基因的可能性，但不能排除遗传因素，因此将根据家族病史继续进行筛查。
生殖细胞突变与体细胞突变
生殖细胞突变存在于每个人出生时就携带的DNA中，存在于每个细胞中，并且可以遗传给后代。本文将探讨的就是这种突变。
体细胞变化是指肿瘤在生命过程中发生的改变，仅存在于癌细胞中，不能遗传。
这一点很重要，因为ATM和CHEK2经常出现在肿瘤基因测序报告中，这类报告检测的是癌细胞本身，而不是遗传DNA。肿瘤报告中提及这些基因之一，本身并不意味着这种改变是遗传的。要确认这一点，需要进行单独的血液或唾液检测，而且相当一部分最终被证实是生殖系突变。如果肿瘤基因检测报告提及了这些基因之一，但没有人与您讨论过生殖系检测，您可以询问是否适合进行这项检测。
筛查和风险降低
医疗团队的考量取决于基因类型、性别和家族病史。所有这些基因都一致表明，筛查而非手术是主要手段。
乳腺筛查
对于携带CHEK2或ATM 基因突变的女性，通常建议从 30 至 35 岁左右开始每年进行乳腺 MRI 检查，40 岁起则增加每年进行乳腺 X 光检查。将 MRI 纳入常规筛查的阈值是终生患病风险约为 20%，大多数携带这些基因的女性都符合这一阈值。
这类筛查效果显著。模型研究估计，对于携带ATM、CHEK2或PALB2基因突变的女性，从 30 至 35 岁开始每年进行一次 MRI 检查，并在 40 岁开始增加乳腺 X 光检查，可以将乳腺癌死亡率降低一半以上。筛查是针对这些基因的有效干预措施，坚持筛查至关重要。
如果特定基因突变风险较低，例如CHEK2 I157T，则计算出的终生风险可能低于建议进行 MRI 检查的阈值，此时仅需进行乳腺 X 线检查即可。这正是该特定基因突变具有实际意义的原因之一。
风险降低型乳房切除术
对于携带中等风险基因的女性，通常不建议进行预防性双侧乳房切除术，目前的指南也不支持仅凭基因检测结果就建议进行该手术。其理由是比例原则：手术不可逆，且会带来永久性后果；而对于这种风险水平，筛查能够及早发现癌症，因此手术的利弊并不明显。
并非禁止进行基因检测，如果其他因素也指向同一方向，例如强烈的家族史、既往乳腺癌病史，或综合所有因素后评估的个人风险较高，则可以考虑进行基因检测。但最终决定应基于所有因素，而不仅仅是基因检测结果。
研究发现，携带中等风险基因的女性接受预防性乳房切除术的比例高于指南建议的比例，包括携带低风险CHEK2基因突变的女性。如果医生主要因为检测结果显示携带中等风险基因而讨论是否需要手术，您可以询问在考虑家族史后您的预估风险，并寻求遗传咨询服务。
其他筛查
- 胰腺—— 对于 ATM转账 对于携带者，通常只向有胰腺癌家族史的人提供 MRI 和内镜超声胰腺监测，而不是向所有携带者提供。
- 前列腺—— 携带这两种基因的男性通常会被告知要比平时更早开始进行 PSA 筛查，通常从 40 岁左右开始。
- 结直肠 — 对于 查克2一些指南建议比普通人群更早开始进行结肠镜检查，通常在40岁左右，尤其是有结直肠癌家族史的人。一般建议进行标准筛查。 ATM转账.
- 卵巢 — 也不 查克2 也不 ATM转账 目前认为，某些基因会显著增加卵巢癌风险，足以导致卵巢切除。该组基因中的其他一些基因，包括 RAD51C, RAD51D和 BRIP1，做。
如果确诊患有癌症
与高风险基因不同，中等风险基因检测结果通常不会改变癌症治疗方案，而且在大多数情况下，PARP抑制剂并非基于CHEK2或ATM检测结果而获批。目前该领域的临床试验正在进行中，您的肿瘤科医生可以告知您是否符合参与条件。
携带ATM基因突变的人有时会询问放射治疗是否安全，因为该基因参与修复辐射造成的DNA损伤。共济失调毛细血管扩张症患者表现出的严重放射敏感性通常出现在携带两个功能异常拷贝的个体中。对于仅携带一个突变拷贝的个体，乳腺放射治疗的研究并未显示严重副作用的明显增加，因此通常不会拒绝放射治疗。放射肿瘤科医生可以根据您的具体情况进行讨论。
测试家庭成员
这些基因以常染色体显性遗传模式遗传，这意味着只需要一个变异拷贝就足以致病。携带者的每个子女、兄弟姐妹和父母都有50%的概率携带相同的变异，并且这种变异通过父亲遗传的方式与通过母亲遗传的方式完全相同。
一旦确定了具体的改变，就可以通过级联检测对亲属进行该改变的检测，这种方法更简单、更便宜，而且可以给出明确的“是”或“否”的结果。
有一点尤其适用于中等风险基因。由于基因带来的风险较小，亲属自身的家族史对其总体风险的贡献比例更高。检测结果呈阳性的亲属是否达到建议加强筛查的阈值，取决于其家族史的其他因素。有些人会达到，有些人则不会。因此，亲属应该预期他们的检测结果会结合自身的家族史进行解读，而不是被视为单一的答案，而风险评估通常是讨论的一部分。
通常情况下，检测对象是18至25岁左右的成年亲属，因为针对这些基因的筛查要到20多岁或30多岁才会开始。对于ATM基因突变，如果夫妇计划生育，遗传服务机构也可能会建议伴侣接受检测，因为如果孩子遗传了两个功能异常的ATM基因拷贝，就会出现儿童期疾病。
接下来发生什么
对于癌症患者而言，中等风险筛查结果通常不会改变癌症的治疗方案。但它会增加一项内容：针对其他高危器官的筛查计划、乳腺癌患者需考虑对侧乳房的风险，以及转诊进行家族成员筛查。
对于未患癌症的基因携带者而言，关键在于制定合适的筛查方案，并安排亲属进行级联检测。将基因检测结果与家族史相结合进行风险评估通常是最有用的下一步，因为它可以确定适用哪些筛查项目。
由于这些基因的证据仍在不断发展，相关建议也多次变更，因此每隔几年重新咨询基因检测服务是值得的。您之前接受检测时得到的建议可能与现在的建议有所不同。
问你的医生的问题
- 发现了哪个基因，以及具体的基因突变？
- 该特定变化与同一基因中的其他变化相比，风险更高还是更低？
- 考虑到我的家族病史，我一生中的风险估计是多少？
- 我的患病风险评估是否达到乳腺核磁共振筛查的阈值？
- 我应该从几岁开始接受筛查，筛查频率如何？
- 除了乳腺癌之外，我还需要接受其他癌症的筛查吗？
- 风险降低手术适合我的情况吗？还是筛查是更好的选择？
- 如果医生正在讨论手术方案，那么在没有基因检测结果的情况下，医生的建议是否还会一样？
- 如果我现在患有癌症，这个结果会改变我的治疗方案还是会开启一项临床试验？
- 如果我随身携带ATM取款零钱，接受放射治疗是否安全？
- 我的哪些亲属应该接受检测？您能为他们提供一封信吗？
- 如果亲属检测结果呈阳性，是否一定需要进行额外筛查？
- 随着证据的变化，我应该多久与基因检测服务机构联系一次？
MyPathologyReport.com 上的相关文章
我们很荣幸与以下公司合作：
🔍 搜索我的病理报告
输入您在报告中看到的内容——例如诊断结果或测试名称