遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征（BRCA1、BRCA2）

遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征是一种遗传性疾病，会增加罹患多种癌症的终生风险，其中最重要的是乳腺癌和卵巢癌。它是由BRCA1或BRCA2两个基因之一的改变引起的。该病通常简称为HBOC。

大约每400人中就有1人携带这些基因的变异，在某些人群中，这一比例更高，例如在德系犹太人中，接近1/40。大多数携带者并不知情。

这种综合征男女都会受到影响，但男性往往被忽视。携带BRCA基因突变的男性自身患病风险显著升高，尤其是前列腺癌，而且他与女性一样，会以相同的概率将突变遗传给子女。

与大多数遗传性癌症综合征不同，这种综合征也有针对性的药物。一类名为PARP抑制剂的药物专门针对BRCA基因携带者罹患的癌症，因此，阳性结果可以改变治疗方案和风险管理。

本文既适用于被诊断患有与此综合征相关的癌症的患者，也适用于携带基因突变但未患癌症的人群（通常是在亲属接受检测后发现的）。如果您属于后者，那么接下来的大部分内容将着重于预防。

BRCA1 和 BRCA2 基因有什么作用？

尽管名称中带有“乳腺癌”二字，但BRCA1和BRCA2并非传统意义上的“乳腺癌基因”，它们并不会导致癌症。它们是修复基因，在人体每个细胞中都发挥着至关重要的作用。

DNA有时会发生完全断裂，两条链同时断裂。这是细胞所能遭受的最危险的损伤。BRCA1和BRCA2是修复这些断裂的关键基因，这种修复机制称为同源重组，它利用匹配的染色体作为模板，从而实现精准修复，而非近似修复。

两者都是抑癌基因，每个人都携带两个拷贝。患有这种综合征的人出生时只有一个功能正常的拷贝，而另一个则功能异常。功能正常的拷贝足以维持正常生命。如果在一生中，任何单个细胞中的这个拷贝受到损伤，该细胞就会失去精确的修复能力，只能依靠一个不太完善的备用系统。损伤会不断累积，最终导致细胞癌变。乳腺和卵巢组织似乎特别容易受到影响，但其原因尚未完全明了。

正是基于同样的生物学原理，PARP抑制剂才能发挥作用。PARP是BRCA缺陷型癌细胞所依赖的备用修复系统的一部分。阻断PARP会剥夺癌细胞仅存的修复途径，而健康细胞由于仍保留一个功能正常的BRCA拷贝，因此可以继续正常运作。这种药物正是利用了癌细胞自身的这一弱点。

与遗传性乳腺癌和卵巢癌综合征相关的癌症

下图显示的是到 80 岁左右的累积风险，旁边列出了一般人群的风险以供比较。两种基因的风险有所不同，如果差异较大，则会单独列出。

女性乳腺癌

BRCA1基因携带者一生中患乳腺癌的风险约为72%，BRCA2基因携带者约为69%，而普通人群的患病风险约为13%。风险从20岁后期开始上升，并在30岁和40岁之间急剧攀升，因此，乳腺癌筛查的开始时间远早于常规乳房X光检查。

一位女性如果已经患过一次乳腺癌，那么在首次确诊后的20年内，另一侧乳房再次罹患乳腺癌的风险会显著增加：携带BRCA1基因突变的女性风险约为40% ，携带BRCA2基因突变的女性风险约为26%。正是由于这种风险，携带者在首次确诊时，其手术决策才会与其他乳腺癌患者有所不同。

这两个基因往往会导致不同的肿瘤。BRCA1乳腺癌最常见的是三阴性乳腺癌，这意味着它们缺乏雌激素受体、孕激素受体和HER2，而且通常是高级别乳腺癌。BRCA2乳腺癌则更常表现为雌激素受体阳性。这一点至关重要，因为治疗方案取决于受体检测结果，而且仅凭这一点，年轻的三阴性乳腺癌患者就会被建议进行基因检测。

卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌

BRCA1基因突变患者的终生患病风险约为44%，BRCA2基因突变患者的终生患病风险约为17%，而普通人群的终生患病风险约为1%。这是这两个基因之间最大的差异，并且直接影响预防性手术的时机选择。

这三种癌症被归为一类，是因为现在人们认识到它们其实是同一种疾病。大多数高级别浆液性癌（该综合征中最常见的类型）起源于输卵管伞端而非卵巢本身，并从那里扩散。这就是为什么预防性手术总是会切除输卵管，以及为什么术后病理学家会对输卵管进行详细检查的原因。

BRCA1 基因携带者的发病年龄通常比一般人群早，一般在 40 岁中期发病，而BRCA2 基因携带者的发病年龄则更晚。

男性乳腺癌

BRCA2基因携带者的终生患病风险约为7%至8% ， BRCA1基因携带者的终生患病风险约为1%，而普通男性人群的终生患病风险约为0.1%。从相对意义上讲，这是一个非常大的风险增加，但绝对风险仍然不高。男性乳腺癌常常在晚期才被诊断出来，因为男性本人及其医生都没有考虑到这种可能性。

前列腺癌

BRCA2基因携带者终生患前列腺癌的风险在80岁时约为27%，并随年龄增长而进一步升高，而普通人群的患病风险约为11%至13%。BRCA1基因携带者的风险增幅则较为温和。除了发病率较高外，BRCA2相关前列腺癌的诊断年龄往往较轻，肿瘤分级较高，且预后较差，因此需要更早地为携带者提供筛查。

胰腺癌

BRCA2基因携带者的终生患胰腺癌风险约为3%至5% ， BRCA1基因携带者的终生患胰腺癌风险约为2%至3%，而普通人群的终生患胰腺癌风险约为1.7%。虽然患病风险确实存在，但增幅不大，通常只有携带BRCA2基因且有胰腺癌家族史的人群才需要接受监测。

其他癌症

近期前瞻性研究表明，携带这两个基因的人患胃癌的风险略有增加，BRCA2基因携带者患黑色素瘤的风险也略有增加。除此之外，大型研究并未发现其他癌症类型存在显著风险增加。基因携带者常常认为家族中所有癌症都必然相关，但实际上大多数情况下并非如此。

如何估算终生风险以及为什么估算结果会有所不同

已公布的该综合征风险数据差异很大，了解其原因才能使这些数据有用。

最早的估计数据来自一些家族，这些家族之所以被选中，正是因为其多代成员都患有癌症。这类家族之所以被选中，是因为它们的癌症发病率很高，因此这些研究高估了普通携带者的风险。后来的研究追踪了数千名携带者，不考虑其家族史，并得出了本文所使用的数据，这些数据低于早期数据，但仍然很高。

即使在这些更准确的评估中，个人的风险也不是一个单一的数字。有三个因素会影响风险：

• 家族史—— 如果一个携带者有多位近亲在年轻时患病，那么他/她患病的风险会高于在一个癌症患病率较低的家族中偶然发现的携带者。这是最强的修饰因素之一，也是为什么同一种变异在不同家族中会产生不同实际影响的原因。
• 基因中发生改变的位置—— 某些地区 BRCA1 和 BRCA2 有些人群患卵巢癌的风险相对较高，患乳腺癌的风险相对较低，而另一些人群则相反。目前，大多数人的监测计划尚未采用这种方法，但这正是估计值存在差异的原因之一。
• 其他遗传和生活方式因素—— 许多常见的基因变异都会略微增加患病风险，而生育史和其他因素也会产生影响。

最后，终生患癌风险高并非必然。大约十分之三的BRCA1基因携带者和类似比例的BRCA2基因携带者终生都不会患乳腺癌，而且大多数携带者终生都不会患卵巢癌。但这并不意味着风险很小，也不意味着不应该采取预防措施。这只是意味着这些数据描述的是一个群体，而基因检测服务可以根据您的基因、性别和家族史提供更准确的风险评估。

谁应该接受测试？

检测标准已大幅放宽，许多十年前不符合检测条件的人现在都符合条件了。基因检测通常在以下情况下提供：

• 乳腺癌通常在50岁或之前确诊。或者，如果乳腺癌是三阴性，或者发生在双侧乳房，或者发生在男性身上，则无论年龄大小都应考虑诊断。
• 卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌可在任何年龄被诊断出来。 无需提供家族病史。
• 胰腺癌或转移性前列腺癌可在任何年龄被诊断出来。
• 同一家族的几位亲戚都患有乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌或前列腺癌。
• 该家族中已发现已知的基因突变。
• 此人拥有德系犹太血统 以及个人或家族相关癌症病史，因为该人群中有三个特定的创始人变异体很常见。

创始人变异也出现在冰岛人、波兰人、法裔加拿大人、巴哈马人以及其他一些人群中，其中少数特定的基因变异导致了大多数病例。即使家族史看似平淡无奇，您的祖源信息对于基因检测服务也很有用。

测试是如何进行的

生殖系检测是对血液或唾液样本进行的检测，分析的是一个人与生俱来的DNA。该分析采用新一代测序技术逐个读取基因序列，并结合另一种方法来检测大片段缺失和重复，即基因的整个片段缺失或重复。这两种方法都必不可少：相当一部分BRCA1基因改变是仅靠测序无法检测到的大片段重排。早期或功能有限的检测方法并非总是包含这一步骤。如果您多年前接受过检测，请咨询您的检测是否涵盖了大片段重排的检测，以及重新检测是否有意义。

现在， BRCA1和BRCA2几乎总是作为包含多种遗传性癌症基因的基因检测项目的一部分进行检测。这意味着检测结果可能会显示一些您意想不到的基因，例如PALB2、ATM、CHEK2以及其他一些在不同程度上影响乳腺癌风险的基因。

此外，肿瘤组织还可以进行BRCA 基因改变检测以及一种称为同源重组缺陷的更广泛的模式检测，后者用于预测卵巢癌患者对 PARP 抑制剂的疗效。这项检测针对的是癌细胞本身，而非遗传 DNA，我们在关于卵巢癌同源重组缺陷的文章中对此进行了详细介绍。

结果如何报告

• 致病性或可能致病性变异—— 已知或极有可能导致基因停止表达的改变。这是一个阳性结果，可以确诊该综合征。
• 意义不明的变体—— 发现了一处变化，但尚无足够证据表明它是否会影响基因。 不会 阳性结果并非预防性手术的依据。其处理方式与阴性结果相同，需根据家族史进行监测。大多数此类变异最终会被重新归类为无害。非欧洲血统人群的重新分类更为常见，原因在于这些人群在参考数据库中的代表性不足，因此与遗传服务机构保持联系尤为重要。
• 良性或可能良性变异—— 基因上的无害差异。
• 未发现变异体 — 检测的基因未发现任何变化。

结果意味着什么

致病性或可能致病性变异可确诊该综合征。患者的每个子女、兄弟姐妹和父母都有50%的概率携带相同的变异，无论携带者是男性还是女性，这一概率均相同。

阴性结果根据具体情况有两种不同的含义：

• 真阴性—— 家族中已知存在一种特定的变异基因，而您的检测结果显示您未携带该变异基因。您并未遗传该基因，您的患病风险与一般人群大致相同，您的子女也不会遗传该基因。因此，常规筛查仍然适用。
• 无意义的负面评价—— 家族成员中未发现任何变异。这排除了所检测的基因，但不能排除遗传因素。只有少数有乳腺癌家族史的家族携带这种变异基因。 BRCA 对于其他情况，病因通常是多种较小的遗传因素共同作用的结果。根据家族史继续进行监测，即使检测结果为阴性，也常常建议加强筛查。

对于一个有显著癌症病史的家族来说， BRCA检测结果为阴性并不意味着家族病史已被解释，也不意味着可以停止加强筛查。

生殖系与体细胞 BRCA 突变

生殖细胞DNA中的改变存在于每个人出生时就携带的DNA中，存在于每个细胞中，并且可以遗传给子女。这就是遗传综合征。

体细胞变化是指在人的一生中，肿瘤内部发生的改变。这种改变只存在于癌细胞中，不会遗传，也不会对亲属产生任何影响。

这种区别在BRCA 基因突变中尤为重要，因为肿瘤测序现在已成为卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌的常规检查，并且可以检测出这两种类型的突变。大约五分之一的卵巢癌携带BRCA突变，其中只有约三分之二是遗传性的；其余的突变则起源于肿瘤本身。两类突变患者都可能受益于 PARP 抑制剂，因此治疗方案可能相同，但家族遗传意义却截然不同。

如果肿瘤报告描述了BRCA1或BRCA2突变，但没有人与您讨论过血液或唾液样本的生殖系检测，您可以询问是否合适。

监测和风险降低

针对这种综合征的治疗选择比大多数综合征都要多，不同的治疗方案在风险降低程度和费用方面也存在差异。以下是医疗团队通常会考虑的因素；具体情况需要根据个人情况进行权衡。

乳腺监测

对于女性而言，通常从25岁开始每年进行乳腺磁共振成像（MRI）检查，从30岁开始每年进行乳腺X线摄影检查，两者通常交替进行，即每六个月进行一次影像检查。之所以采用MRI，是因为它对乳腺组织致密的年轻女性的敏感性远高于乳腺X线摄影，而且这种综合征中的癌症在两次检查之间可能迅速生长。监测可以更早地发现癌症，但并不能预防癌症的发生。

风险降低型乳房切除术

在癌症发生前切除双侧乳房可将乳腺癌风险降低90%以上。这是一项选择性的、不可逆的手术，通常需要进行乳房重建，并且会带来永久性后果：胸部感觉丧失、可能需要再次手术、影响身体形象以及无法哺乳。这并非一个容易的决定，也并非人人推荐。许多患者选择密切监测，这也是一种合理的选择；与卵巢癌不同，通过核磁共振监测发现的乳腺癌通常能够早期发现并成功治疗。

降低风险的卵巢和输卵管切除术

切除双侧卵巢和输卵管可将卵巢癌风险降低约 80% 或更多，并且是目前唯一被证实能降低该综合征患者死亡率的措施。指南通常建议BRCA1基因携带者在 35 至 40 岁， BRCA2基因携带者在 40 至 45 岁（生育完成后）进行手术，这反映了这两个基因导致卵巢癌风险上升的年龄不同。

后果十分严重。它会终止生育能力。如果在自然绝经前进行手术，会导致立即进入手术性绝经期，并伴有潮热、睡眠障碍、性功能障碍以及对骨骼和心血管健康的长期影响，而且手术年龄越小，这些影响越明显。对于没有乳腺癌病史的女性，在自然绝经年龄之前进行激素替代疗法通常被认为是合适的，并且可以显著减轻这些影响。许多保险公司错误地认为激素疗法不适用于他们，因此请直接咨询您的医疗团队，了解该疗法是否适用于您。

先切除输卵管，稍后再切除卵巢的手术方案正在积极研究中，旨在尽可能长时间地保留激素功能。该方案尚未成为标准做法，对此感兴趣的患者通常会被安排参加临床试验。

卵巢癌筛查

目前尚无有效的卵巢癌筛查方法。CA-125血液检测和经阴道超声检查已在大型试验中进行过研究，但均未能降低死亡率，因为癌症在检测出来之前就已经扩散。一些医疗中心会为未接受过手术的女性提供这些检查，但同时也坦诚地指出，这些检查提供的安慰有限。这正是卵巢癌风险降低手术比乳腺癌风险手术更具意义的主要原因。

男性

携带BRCA基因突变的男性通常从 35 岁左右开始接受乳房自检培训和每年一次的临床乳房检查，并从 40 岁左右开始接受关于前列腺癌 PSA 筛查的讨论，特别是对于BRCA2基因携带者。男性携带者往往被排除在家族成员检测和监测之外。

胰腺监测

通常情况下，从50岁左右开始，对携带者进行磁共振成像（MRI）和内镜超声检查的监测，一般只针对有胰腺癌家族史的携带者，而不是所有携带者。这项检查在专门的中心进行。

如果确诊患有癌症

BRCA基因检测结果会改变治疗方案和风险管理。PARP抑制剂，包括奥拉帕尼、他拉唑帕尼、尼拉帕尼和卢卡帕尼，已获批用于多种癌症的BRCA基因携带者治疗：卵巢癌的维持治疗、晚期乳腺癌的治疗、胰腺癌化疗后的辅助治疗以及晚期前列腺癌的治疗。在早期乳腺癌中，辅助奥拉帕尼治疗已被证实可以改善高危HER2阴性BRCA基因携带者的无病生存期和总生存期。BRCA相关癌症通常对铂类化疗反应良好。

具体细节因癌症类型而异，请参阅我们关于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌中 BRCA1 和 BRCA2 的文章。

测试家庭成员

这种综合征以常染色体显性遗传方式遗传，这意味着只需一个基因拷贝发生改变即可致病。携带者的每个子女、兄弟姐妹和父母都有50%的概率携带相同的突变。

这种基因通过父亲遗传的方式与通过母亲遗传的方式完全相同。携带BRCA突变的男性有 50% 的概率将其遗传给每个女儿和儿子。许多家庭常常认为导致乳腺癌和卵巢癌的疾病一定来自母亲一方，这种想法会造成真正的危害，因为它会让整个家族都误以为自己没有患病风险。

一旦在一个家庭成员中发现了特定的变异，就可以通过级联检测对亲属进行该变异的检测，这种方法更简单、更便宜、更准确。

检测通常面向成年人，一般在18至25岁左右，因为监测工作要到25岁中期才会开始。遗传服务机构通常会协助通知亲属，包括提供一份可以转交给亲属的信函。

计划生育的携带者有时会询问是否可以避免孩子出现这种变化。许多地方都提供包括胚胎植入前遗传学检测（即在移植体外受精产生的胚胎前进行检测）和产前检测在内的多种辅助生殖技术。这些问题会引发实际的和个人层面的疑问，遗传咨询机构和生育专家可以共同探讨并解答。尽早提出这些问题非常重要，因为生育计划与预防性手术的时机密切相关。

接下来发生什么

对于新确诊的相关癌症患者，生殖系检测结果可能会改变手术方案，可能启动PARP抑制剂治疗，并触发对其他高危器官的监测计划以及转诊进行家族成员检测。因此，通常会在确诊后立即安排检测，而不是推迟。

对于尚未患癌的携带者来说，工作重点在于预防：建立乳房监测机制，结合生育计划确定降低风险的手术时机，安排与性别和家族史相适应的其他监测，并为亲属安排级联检测。

通常情况下，相关护理由遗传性癌症诊所协调安排。由于这些决定往往在年轻时做出，并持续数十年，而且涉及生育能力、身体形象和更年期等诸多方面，因此大多数中心也提供心理支持，并能帮助患者联系到携带者支持组织。许多携带者发现，他们在30岁时无法做出的决定，到了38岁会变得更加清晰，定期重新讨论这些问题是正常的，而非无法做出决定的表现。

问你的医生的问题

• 涉及哪个基因？这会如何改变我的风险以及我可能需要考虑的任何事项的时机？
• 我的结果属于致病性变异，还是意义未明的变异？
• 检测是否查找了大片段缺失和重复以及序列变化？
• 根据我的基因、性别和家族病史，我一生中估计的风险是多少？
• 我的乳房核磁共振和乳房X光检查应该何时开始？如何安排检查时间？
• 在我的情况下，进行风险降低型乳房切除术的利弊是什么？
• 我应该何时考虑切除卵巢和输卵管？这与我的生育计划有何关系？
• 如果我在绝经前接受手术，激素替代疗法适合我吗？
• 在等待结果期间，有没有什么有效的卵巢癌筛查方法？
• 如果我是男性，我应该接受哪些监测？前列腺筛查应该从什么时候开始？
• 鉴于我的家族病史，我是否应该接受胰腺监测？
• 如果我现在患有癌症，这个结果会改变我的治疗方案，或者让我有资格接受 PARP 抑制剂治疗吗？
• 我的哪些亲属应该接受检测，包括我父亲那边的亲属？您能为他们提供一封信吗？
• 如果我不想把这种疾病遗传给下一代，有哪些生育方式可以选择？
• 是否有心理咨询或互助小组可以帮助我做出这些决定？

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