卵巢癌中的同源重组缺陷（HRD）

作者：Jason Wasserman 医学博士 FRCPC
2026 年 3 月 29 日

如果您的病理报告或治疗记录中提及同源重组缺陷（HRD），这指的是一项检测结果，该检测旨在评估您肿瘤细胞是否能够修复特定类型的DNA损伤。在卵巢癌中，HRD检测已成为治疗方案制定的重要组成部分，因为无法进行此类修复的肿瘤往往对某些药物（尤其是PARP抑制剂和铂类化疗药物）的反应更好。HRD与BRCA基因检测密切相关，但它涵盖了更广泛的可能从这些治疗中获益的患者群体。本文将解释这两种检测之间的关系，以及HRD结果在临床实践中的意义。

测试内容

要理解同源重组损伤（HRD），首先需要了解它所指的修复过程。在每个细胞内，DNA都在不断地受到损伤并进行修复。其中最严重的损伤类型之一是双链断裂——DNA双螺旋两条链的完全断裂。细胞修复这类损伤的主要方式是通过同源重组，该过程利用受损区域的完整拷贝作为模板来指导精确修复。

BRCA1 和 BRCA2 蛋白是同源重组的核心。当其中任何一个基因发生突变时，这种修复过程就会失败。但 BRCA1 和 BRCA2 并非唯一参与其中的基因——同一通路中的其他基因（包括 PALB2、RAD51C、RAD51D、BRIP1 等）也发挥着重要作用。这些基因中任何一个发生突变都可能破坏同源重组，并导致相同的修复失败模式。

无论根本原因是什么，当同源重组在肿瘤的整个生命周期中反复失败时，就会在肿瘤的DNA中留下独特的损伤模式——一种分子疤痕。HRD检测正是寻找这种疤痕。它并非寻找特定的基因突变，而是分析肿瘤基因组中DNA损伤的整体模式。它提出的问题是：该肿瘤是否表现出无法通过同源重组修复其DNA的细胞的特征？

这就是BRCA检测和HRD检测的关键区别。BRCA检测旨在寻找修复失败的具体原因。而HRD检测则测量其后果——多年修复失败导致的基因组损伤累积——这种损伤可能与潜在原因无关：无论是BRCA突变、其他修复基因突变，还是其他破坏同一通路机制的因素。

为什么要进行这项测试？

卵巢癌中的 HRD 检测是为了识别可能从 PARP 抑制剂中获益的患者——PARP 抑制剂是一类口服靶向疗法，其作用机制是利用 HRD 所代表的 DNA 修复缺陷。

PARP抑制剂会阻断一种名为PARP的酶，这种酶是细胞在同源重组失效时修复DNA损伤的备用机制。在正常细胞中，阻断PARP尚可接受——细胞可以依靠同源重组进行修复。但在已经缺乏同源重组的肿瘤细胞中，阻断PARP会移除最后一个有效的修复途径，导致致命的DNA损伤不断积累。这种机制——两个原本可以存活的缺陷最终导致细胞死亡——被称为合成致死性。

所有肿瘤中携带 BRCA 突变的患者均已知存在同源重组破坏，因此 BRCA 突变型肿瘤显然符合 PARP 抑制剂的治疗条件。HRD 检测将治疗资格评估范围扩大到那些肿瘤表现出相同基因组损伤模式（即相同的分子瘢痕）但未携带 BRCA 突变的患者。这些患者有时被描述为 BRCA 野生型但 HRD 阳性肿瘤，临床试验数据显示，其中许多患者在接受铂类化疗后，也能从 PARP 抑制剂维持治疗中获益。

HRD检测之所以重要，还在于HRD阳性肿瘤（无论是否携带BRCA突变）往往对铂类化疗更为敏感。铂类药物的作用机制是造成一种DNA交联损伤，而同源重组恰好能够修复这种损伤。无法进行这种修复的肿瘤更容易被铂类药物杀死，这也解释了为什么BRCA突变和HRD阳性的卵巢癌在历史上对一线化疗的反应优于HRD阴性肿瘤。

哪些人应该接受检测

对于接受一线铂类化疗后，考虑接受PARP抑制剂维持治疗的卵巢癌患者（尤其是高级别浆液性癌患者），建议进行HRD检测。在大多数临床诊疗流程中，HRD检测与BRCA检测同时进行或在其后进行，并在确定是否适合接受PARP抑制剂治疗时综合考虑两种检测结果。

实际上，携带 BRCA 突变的肿瘤患者通常已知为 HRD 阳性（根据定义，因为 BRCA 突变会破坏同源重组），因此，额外的 HRD 检测对 BRCA 阴性肿瘤患者最具价值。HRD 检测有助于识别 BRCA 阴性患者中 HRD 阳性的亚群——据估计，除 BRCA 突变患者外，约有 20-30% 的高级别浆液性卵巢癌患者属于此类——这些患者的肿瘤仍为 HRD 阳性，可能受益于 PARP 抑制剂治疗。

获得HRD检测的机会因国家、治疗中心和所考虑使用的具体PARP抑制剂而异。某些PARP抑制剂的获批要求BRCA阴性患者进行HRD检测并获得阳性结果；而另一些则无需HRD状态即可获批。您的肿瘤科医生会根据您的具体情况，告知您是否需要进行HRD检测，以及您的治疗方案中是否包含此项检测。

测试是如何进行的

HRD检测是对肿瘤组织进行的——通常是初次手术切除的标本（用于癌症分期和减瘤），或是术前获得的组织活检样本。从肿瘤样本中提取一部分DNA，然后使用新一代测序技术进行分析。这项技术可以读取肿瘤基因组的大片段，从而检测DNA损伤模式。

与 BRCA 检测（检测两个基因特定位置的特定突变）不同，HRD 检测分析的是整个基因组的模式。该实验室会寻找三种主要的大规模基因组变化，这些变化会在同源重组反复失败时累积：

• 杂合性丧失（LOH）。 基因组中染色体片段的一个拷贝丢失的区域。广泛的杂合性缺失（LOH）是同源重组修复失败的标志。
• 端粒等位基因失衡（TAI）。 染色体拷贝之间的不平衡延伸到染色体的末端（端粒）——这是与修复缺陷相关的另一种模式。
• 大规模状态转变（LST）。 跨越较大距离的染色体增减区域之间的边界——与 HRD 相关的第三个基因组疤痕。

这三项指标被合并成一个单一数值，称为基因组不稳定性评分（GIS），或者根据检测平台的不同，称为基因组疤痕评分。评分越高，表明与同源重组失败相关的基因组损伤越多。

目前应用最广泛的商业化HRD检测是Myriad myChoice CDx检测和Foundation Medicine FoundationOne CDx检测。然而，其他平台也已应用于不同的医疗中心。由于不同检测采用的方法和评分系统略有不同，因此不同平台的HRD检测结果并非总能直接比较。

结果如何报告

HRD 结果主要通过以下两种方式之一进行报告，具体取决于所使用的平台和临床背景。

HRD阳性/HRD阴性

大多数报告采用二元分类：HRD阳性或HRD阴性。这种分类基于基因组不稳定性评分是否达到或超过预设阈值。对于Myriad myChoice CDx检测（研究最广泛的平台），临床试验中使用的阈值是GIS评分≥42，被归类为HRD阳性。低于此阈值的评分则被归类为HRD阴性。

如果肿瘤携带 BRCA 突变，无论 GIS 评分如何，该肿瘤也被归类为 HRD 阳性。这意味着最终的 HRD 分类同时考虑了基因组瘢痕评分和 BRCA 检测结果。

基因组不稳定性评分（GIS）

许多报告除了二元阳性/阴性分类外，还包含数值化的基因组损伤评分（GIS）。在Myriad平台上，GIS的取值范围为0到100。根据目前PARP抑制剂的审批标准，42分及以上被认为是HRD阳性。然而，该评分本身也提供了一些额外信息——例如，80分代表的基因组损伤程度高于45分，尽管两者都被归类为HRD阳性。

HRD报告中的BRCA状态

许多HRD检测平台可同时分析BRCA1和BRCA2基因，并将BRCA状态与GIS结果一同报告。这意味着一次肿瘤检测即可同时获得BRCA和HRD结果。报告通常会将肿瘤归入以下几个类别之一：

• BRCA 基因突变且 HRD 阳性。 患者存在 BRCA 基因突变，且 GIS 值达到或超过阈值。该组患者接受 PARP 抑制剂治疗获益的证据最为充分。
• BRCA野生型且HRD阳性。 未检测到 BRCA 突变，但 GIS 值达到或超过阈值，表明肿瘤存在同源重组失败导致的基因组瘢痕，其机制可能与 BRCA 突变患者不同。该组患者有充分证据表明 PARP 抑制剂有效，但获益程度略低于 BRCA 突变患者。
• BRCA野生型且HRD阴性。 无 BRCA 突变且 GIS 低于阈值。这类人群不太可能从 PARP 抑制剂中获益，但目前的研究仍在不断完善这一结论。

结果意味着什么

HRD阳性

HRD阳性结果意味着您的肿瘤显示出同源重组失败的基因组证据——这可能是由于BRCA基因突变、修复通路中其他基因的突变，或其他产生相同DNA损伤模式的机制所致。这一结果主要有两个意义。

首先，该检测可识别出哪些患者在接受一线铂类化疗后可能从PARP抑制剂维持治疗中获益。临床试验证据在BRCA突变患者中最为充分，但BRCA野生型HRD阳性肿瘤患者也能获益。在PAOLA-1试验中，接受奥拉帕尼联合贝伐单抗维持治疗的HRD阳性肿瘤患者（无论是否携带BRCA突变）的中位无进展生存期约为37个月，而仅接受贝伐单抗治疗的HRD阳性患者的中位无进展生存期约为17个月。PRIMA试验也显示，尼拉帕尼维持治疗可改善HRD阳性患者的无进展生存期，包括那些不携带BRCA突变的患者。

其次，HRD 阳性结果可以让人放心，您的肿瘤可能对铂类化疗敏感——这意味着卡铂和紫杉醇（标准的一线治疗方案）有望有效。

HRD 检测结果呈阳性并不保证一定会接受 PARP 抑制剂治疗——是否符合治疗条件还取决于其他临床因素，包括您对化疗的反应、您的整体健康状况以及当地监管机构的批准。您的肿瘤科医生会根据您的具体治疗方案，告知您检测结果的意义。

HRD阴性

HRD阴性结果意味着肿瘤的基因组图谱未显示与同源重组失败相关的损伤模式，且未检测到BRCA突变。这类肿瘤不太可能从PARP抑制剂维持治疗中获益，在某些地区，PARP抑制剂不被批准用于HRD阴性患者。

了解HRD阴性结果的含义至关重要。这并不意味着肿瘤无法有效治疗——绝大多数卵巢癌患者，包括许多HRD阴性肿瘤患者，对铂类化疗均有反应。这并不意味着所有靶向治疗方案都已失效。而且，这也不意味着结果是永久性的——肿瘤会随着时间推移获得新的突变，复发时的检测结果可能有所不同。

目前针对HRD阴性卵巢癌的治疗研究正在积极进行中。针对这类患者的替代治疗策略的临床试验正在进行中，您的肿瘤科医生会了解可能适合您情况的治疗方案。

高分辨率检测的局限性

HRD检测并非完美无缺。它检测到的基因组瘢痕反映了肿瘤修复失败的历史——但即使潜在的修复缺陷已部分纠正（例如，通过恢复BRCA功能的继发性突变），瘢痕仍可能持续存在。因此，一些被归类为HRD阳性的肿瘤可能已部分恢复修复能力，对PARP抑制剂的反应不如预期。相反，一些被归类为HRD阴性的肿瘤可能仍然存在一定程度的修复功能障碍，而目前的检测方法无法检测到。

不同的检测平台采用不同的方法和阈值，因此不同平台的结果并不总是完全一致。如果您在两个不同的平台上进行了HRD检测，但结果不同，建议您与您的肿瘤科医生详细讨论此事。

接下来发生什么

如果您的肿瘤为HRD阳性（无论是由于BRCA突变还是基因组不稳定性评分高），您的肿瘤科医生会在您完成一线铂类化疗后，讨论PARP抑制剂维持治疗作为一种选择，前提是化疗已取得疗效。具体推荐的PARP抑制剂，以及是否与其他药物（例如贝伐珠单抗）联合使用，将取决于您的临床情况和当地的批准情况。

如果您的肿瘤为HRD阴性，您的肿瘤科医生会与您讨论适合该人群的维持治疗方案。贝伐珠单抗是一种靶向治疗药物，其作用机制是阻断肿瘤赖以生存的新生血管的生长。在某些情况下，无论HRD状态如何，贝伐珠单抗均被批准作为一线化疗后的维持治疗方案，可能适合您。

如果您的HRD检测结果来自肿瘤组织，并且在此过程中发现了BRCA突变，那么如果尚未进行生殖系检测，则应通过血液或唾液进行生殖系检测来确定该突变是生殖系（遗传性）还是体细胞（肿瘤获得性）。通常情况下，之后会被转诊至遗传咨询师。以下链接的BRCA文章对此步骤有更详细的解释。

如果尚未进行 HRD 检测，并且您正在考虑维持治疗方案，那么值得询问您的肿瘤科医生是否仍可进行检测，以及检测结果是否会影响您的选择。

问你的医生的问题

• 我的肿瘤做过HRD检测吗？如果没有，现在还能做吗？
• 我的 HRD 检测使用的是哪个平台？我的基因组不稳定性评分是多少，而不仅仅是阳性或阴性分类？
• 根据我的HRD和BRCA检测结果，我是否符合PARP抑制剂维持治疗的条件？
• 您推荐哪种 PARP 抑制剂？它是否应该与贝伐单抗联合使用？
• 如果我的 HRD 检测结果为阴性，我有哪些维持治疗方案可供选择？
• 如果通过 HRD 检测发现 BRCA 基因突变，是否已确认该突变是生殖细胞突变还是体细胞突变？
• 根据我的HRD检测结果，我应该关注哪些临床试验？

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