Linfoma extraganglionar de células NK/T: Cómo entender su informe de patología

Editor de sección: Jason Wasserman, MD, PhD, FRCPC
16 de julio de 2026

El linfoma extranodal de células NK/T es un cáncer raro y de rápido crecimiento del sistema inmunitario. Se origina en las células asesinas naturales (NK) o en las células T , dos tipos de glóbulos blancos estrechamente relacionados que normalmente identifican y destruyen las células infectadas o anormales. El término "extranodal" significa que el linfoma suele comenzar fuera de los ganglios linfáticos , con mayor frecuencia en la cavidad nasal y sus estructuras circundantes, aunque puede surgir en muchos otros lugares del cuerpo. Casi todos los casos son causados por el virus de Epstein-Barr (VEB) , un virus muy común que normalmente no causa daños permanentes, pero que en raras ocasiones puede contribuir al desarrollo de cáncer en las células NK o T. Este artículo le ayudará a comprender los hallazgos de su informe de patología, el significado de cada término y su importancia para su atención médica.

Nota sobre el nombre: esta enfermedad se denominaba anteriormente «linfoma extranodal de células NK/T, tipo nasal». La Organización Mundial de la Salud eliminó la expresión «tipo nasal» del nombre en su clasificación más reciente, ya que aproximadamente uno de cada cinco casos se origina en otra parte del cuerpo. Un sistema de clasificación internacional independiente aún utiliza el nombre anterior, por lo que es posible que vea cualquiera de las dos versiones en su informe de patología. Ambas se refieren a la misma enfermedad.

¿Qué causa el linfoma extranodal de células NK/T?

El linfoma extranodal de células NK/T es causado por el virus de Epstein-Barr (VEB) , que está presente en las células del linfoma en prácticamente todos los casos. El VEB es un virus muy común; la mayoría de las personas se infectan durante la infancia o la edad adulta temprana, donde suele causar mononucleosis y luego persiste de forma latente en las células B de por vida. En la gran mayoría de las personas infectadas, el VEB no causa problemas a largo plazo. Sin embargo, en casos raros, el VEB infecta las células NK o T en lugar de las células B, y dentro de estas células activa genes que las impulsan a sobrevivir y multiplicarse anormalmente, contribuyendo al desarrollo del linfoma. Aún no se comprende completamente por qué esto ocurre en algunos individuos y no en otros, aunque se cree que los factores genéticos y las diferencias en el sistema inmunitario desempeñan un papel importante.

Este linfoma es considerablemente más frecuente en ciertas poblaciones geográficas. Representa una proporción mucho mayor de linfomas en Asia Oriental (China, Japón, Corea del Sur) y en algunas zonas de Latinoamérica que en Norteamérica o Europa. Este patrón geográfico refleja diferencias en las cepas del VEB que circulan en estas poblaciones y en la susceptibilidad genética. En los países occidentales, incluidos Canadá y Estados Unidos, la enfermedad es poco común, pero se diagnostica en personas de todos los orígenes. No se ha identificado de forma consistente ningún factor de riesgo ambiental o de estilo de vida específico, como el tabaquismo, la dieta o la exposición a sustancias químicas, como causa. Un sistema inmunitario debilitado (debido a la infección por VIH, un trasplante de órganos o deficiencias inmunitarias hereditarias) puede aumentar el riesgo de linfomas relacionados con el VEB en general.

¿Cuáles son los síntomas?

Los síntomas del linfoma extraganglionar de células NK/T dependen de la localización del linfoma en el cuerpo. Cuando comienza en la cavidad nasal o en las estructuras que la rodean (nasofaringe, paladar o vías respiratorias superiores), los primeros síntomas suelen asemejarse a una sinusitis persistente: congestión nasal, hemorragias nasales, goteo posnasal y sensación de obstrucción que no mejora con el tratamiento habitual. A medida que el linfoma crece, puede destruir el hueso y los tejidos blandos circundantes, lo que provoca hinchazón facial, destrucción del paladar, pérdida de sensibilidad facial o ulceración visible en la nariz o la boca. Este comportamiento destructivo local se conocía históricamente como «granuloma letal de la línea media», término que ahora se utiliza para describir este linfoma y no una afección independiente.

Cuando el linfoma se origina en otras localizaciones, lo que se denomina enfermedad extranasal, los síntomas dependen de la ubicación. La afectación cutánea puede manifestarse como bultos, nódulos o úlceras. La afectación gastrointestinal puede causar dolor abdominal, náuseas, diarrea o sangrado. La afectación de los testículos, la órbita ocular o los tejidos blandos de las extremidades produce efectos de masa en dichas zonas.

Los síntomas generales, como fiebre, sudoración nocturna profusa y pérdida de peso significativa (conocidos colectivamente como síntomas B), son frecuentes en las etapas más avanzadas de la enfermedad. En un pequeño porcentaje de pacientes, puede desarrollarse una complicación grave llamada linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH), en la que el sistema inmunitario se hiperactiva peligrosamente. Esto provoca fiebre alta, recuento sanguíneo bajo y disfunción orgánica, y requiere diagnóstico y tratamiento urgentes.

¿Cómo se hace el diagnóstico?

El diagnóstico del linfoma extraganglionar de células NK/T requiere un examen microscópico del tejido. Se toma una biopsia de la zona afectada, generalmente la cavidad nasal, pero también de la piel, el tracto gastrointestinal u otros sitios involucrados, según la ubicación del linfoma. Una biopsia adecuada es fundamental, ya que este linfoma se caracteriza por causar necrosis extensa (muerte del tejido) y ulceración. Las biopsias superficiales o pequeñas suelen contener solo tejido muerto sin células de linfoma viables, lo que imposibilita el diagnóstico. Si la biopsia inicial no es concluyente, generalmente se requiere una segunda biopsia de tejido viable más profundo o periférico, y la necesidad de una segunda biopsia no significa que haya habido algún problema.

Bajo el microscopio, las células del linfoma varían considerablemente de tamaño. La mayoría de los casos presentan una mezcla de células pequeñas, medianas y grandes con núcleos de forma irregular y citoplasma pálido o claro. A diferencia de otros linfomas, en los que todas las células malignas tienen un aspecto similar, el linfoma extraganglionar de células NK/T muestra un espectro de tamaños celulares que puede resultar confuso inicialmente. Las células se dividen con frecuencia, y el patólogo suele observar abundantes figuras mitóticas (células en pleno proceso de división). Una de las características más distintivas e importantes para el diagnóstico es la angioinvasión , la tendencia de las células del linfoma a invadir las paredes de los vasos sanguíneos y crecer en su interior. Este comportamiento interrumpe el suministro de sangre al tejido circundante, lo que explica directamente la extensa necrosis observada tanto clínicamente (como ulceración y destrucción tisular) como al microscopio. Los patólogos buscan específicamente células de linfoma dentro de las paredes de los vasos sanguíneos como una pista diagnóstica clave. El tejido de fondo contiene un infiltrado inflamatorio mixto de linfocitos pequeños de aspecto normal , células plasmáticas , histiocitos y eosinófilos , lo que puede hacer que el tejido parezca más una infección o una afección inflamatoria que un cáncer, especialmente en biopsias pequeñas o superficiales. El revestimiento superficial puede mostrar ulceración y cambios reactivos que pueden asemejarse superficialmente a un carcinoma de células escamosas, y los patólogos están capacitados para examinar estos cambios e identificar las células de linfoma subyacentes.

Dado que la apariencia microscópica por sí sola es insuficiente, son esenciales pruebas adicionales. La inmunohistoquímica (IHC), una prueba que detecta proteínas específicas en las células, se utiliza para confirmar el diagnóstico y determinar de qué tipo de célula proviene el linfoma. La hibridación in situ para EBER (pequeñas moléculas de ARN producidas en células infectadas por EBV) confirma la infección por EBV en las células del linfoma. La positividad para EBER está presente en prácticamente todos los casos y es uno de los criterios diagnósticos esenciales; un resultado negativo para EBER generaría serias dudas sobre este diagnóstico e impulsaría al patólogo a reconsiderar otros tipos de linfoma. También se puede realizar citometría de flujo en tejido fresco cuando esté disponible, y las pruebas moleculares de reordenamientos del gen del receptor de células T pueden ayudar a confirmar que el linfoma se originó a partir de células T. En conjunto, estas pruebas distinguen el linfoma extranodal de células NK/T de otros linfomas que pueden tener una apariencia similar, y de afecciones inflamatorias o infecciosas que pueden imitar un linfoma en la cavidad nasal. Su informe normalmente describirá los siguientes marcadores.

CD2 — Positivo. Proteína de superficie presente tanto en las células NK como en las células T. Su presencia confirma el origen inmunitario del linfoma, pero por sí sola no permite distinguir entre los linajes de células NK y T.
CD3 — Positivo en el citoplasma, negativo o ausente en la superficie celular. Este es uno de los hallazgos más importantes y, a veces, confusos en esta enfermedad. Normalmente, el CD3 se expresa en la superficie de las células T. En las células NK, un componente del CD3 se encuentra en el interior celular, pero no en su superficie. Su informe podría describirlo como "CD3 citoplasmático positivo" o indicar que el CD3 es positivo por inmunohistoquímica (IHC) pero negativo por citometría de flujo, que solo mide las proteínas de superficie. Este patrón apoya el origen en las células NK.
CD56: positivo en la mayoría de los casos. El marcador más fiable de las células NK, positivo en aproximadamente el 80-90% de los casos. Algunos casos carecen de CD56, generalmente aquellos que se originan a partir de linfocitos T citotóxicos en lugar de células NK, y estos se identifican mediante otros marcadores.
TIA1 y granzima B: Positivo. Se trata de proteínas de gránulos citotóxicos, las armas moleculares que utilizan las células NK y las células T citotóxicas para eliminar células infectadas o anormales. En su informe, podrían describirse como marcadores de diferenciación citotóxica.
CD5, CD4 y CD8 — Variable. Algunos casos presentan estos marcadores de células T, en particular los derivados de células T citotóxicas. Estos marcadores ayudan a determinar si el linfoma se originó a partir de una célula NK o una célula T, aunque esta distinción actualmente no modifica el tratamiento.
CD20 y CD79a — Negativo. Estos marcadores de células B están ausentes, lo que confirma que el linfoma no es de origen de células B.
Ki-67 - Alto. Normalmente entre el 40% y el 80% o incluso más, lo que refleja la rapidez con la que se divide este linfoma.

Una vez establecido el diagnóstico, la evaluación de estadificación incluye imágenes PET/CT de cuerpo entero, análisis de sangre que incluyen un hemograma completo, LDH y nivel de ADN del VEB, y una biopsia de médula ósea para evaluar la afectación de la médula.

Pruebas de biomarcadores y moleculares

Un biomarcador es una característica de la enfermedad que proporciona información adicional al diagnóstico, como la probabilidad de que el linfoma responda al tratamiento o si reaparecerá. En el linfoma extranodal de células NK/T, la prueba EBER descrita anteriormente confirma el diagnóstico, mientras que los biomarcadores que se describen a continuación orientan las decisiones terapéuticas y el seguimiento.

ADN del virus de Epstein-Barr en plasma

El ADN del VEB en plasma mide la cantidad de material genético del VEB que circula en la sangre, mediante una técnica denominada PCR. Refleja la cantidad de linfoma presente en el organismo y es una de las pruebas más útiles para esta enfermedad. Un nivel elevado al momento del diagnóstico se asocia con un pronóstico menos favorable y se incluye en los sistemas de puntuación pronóstica que se describen a continuación. Durante el tratamiento, una disminución del nivel indica que el linfoma está respondiendo, mientras que un nivel que no disminuye sugiere que no lo está haciendo. Tras el tratamiento, un aumento del nivel puede ser un signo temprano de recaída, a veces semanas antes de que los síntomas o las pruebas de imagen muestren algún cambio. Por este motivo, se realiza una prueba de ADN del VEB en plasma al momento del diagnóstico y se monitoriza durante todo el tratamiento y el seguimiento.

PD-L1

La PD-L1 es una proteína que permite a las células cancerosas evadir el ataque del sistema inmunitario. Los fármacos denominados inhibidores de puntos de control inmunitario bloquean esta vía, lo que ayuda al sistema inmunitario a reconocer y atacar el linfoma. Estos fármacos han demostrado una actividad significativa en el linfoma extranodal de células NK/T que ha reaparecido o no ha respondido al tratamiento inicial, y la expresión de PD-L1 puede proporcionar información adicional sobre la probabilidad de respuesta. La PD-L1 se mide mediante inmunohistoquímica en el tejido tumoral. Puede encontrar más información en la sección de Biomarcadores y Pruebas Moleculares.

Staging

El linfoma extraganglionar de células NK/T se clasifica según el sistema de Ann Arbor/Lugano, aunque este sistema fue diseñado principalmente para linfomas que se originan en los ganglios linfáticos y resulta menos adecuado para esta enfermedad predominantemente extraganglionar. La estadificación se basa en imágenes PET/CT, biopsia de médula ósea y análisis de líquido cefalorraquídeo en casos seleccionados.

Etapa I — El linfoma se limita a una única localización extraganglionar (por ejemplo, solo la cavidad nasal) sin afectación de los ganglios linfáticos regionales.
Etapa II — El linfoma afecta a una localización extraganglionar con afectación de los ganglios linfáticos regionales, o se extiende a estructuras adyacentes (como la nasofaringe o el paladar) más allá de la localización primaria.
Etapa III — Se ven afectadas las regiones ganglionares a ambos lados del diafragma.
Etapa IV — El linfoma se ha extendido a uno o más órganos extraganglionares distantes, como la médula ósea, el hígado, los pulmones o la piel, o bien implica una diseminación extensa.

La mayoría de los pacientes con enfermedad nasal son diagnosticados en estadio limitado (estadio I o II), lo que conlleva un pronóstico significativamente mejor que en estadios avanzados. Los linfomas que se originan fuera del área nasal tienden a diagnosticarse en un estadio más avanzado. El nivel de ADN del VEB en sangre al momento del diagnóstico se incorpora a varios sistemas de puntuación pronóstica junto con el estadio clínico.

¿Cuál es el pronóstico?

El pronóstico se refiere al resultado probable a largo plazo tras un diagnóstico. La perspectiva del linfoma extraganglionar de células NK/T varía considerablemente según el estadio, la localización y el enfoque terapéutico. En la enfermedad nasal en estadio limitado (estadios I-II) tratada con quimiorradioterapia concomitante, se pueden alcanzar tasas de supervivencia global a cinco años del 60 al 80 % con los tratamientos modernos. En la enfermedad en estadio avanzado, la supervivencia a cinco años es menor, entre el 20 y el 40 % con el tratamiento estándar, aunque los resultados siguen mejorando a medida que se desarrollan nuevos tratamientos.

Los sistemas de puntuación pronóstica desarrollados específicamente para esta enfermedad, incluyendo la puntuación PINK (Índice Pronóstico para Linfoma de Células Asesinas Naturales) y su versión actualizada PINK-E, que incorpora el nivel de ADN del VEB, dividen a los pacientes en grupos de bajo, intermedio y alto riesgo. PINK-E se basa en la edad, el estadio, la localización de la enfermedad y el nivel de ADN del VEB en sangre. Los pacientes clasificados como de bajo riesgo tienen una supervivencia global a cinco años de aproximadamente el 80 %, mientras que los pacientes de alto riesgo tienen una supervivencia de aproximadamente el 25 al 30 % con el tratamiento estándar. Su equipo médico calculará su puntuación PINK o PINK-E para orientar las decisiones de tratamiento y proporcionar una estimación más individualizada de su pronóstico.

Varios hallazgos se asocian con un pronóstico menos favorable.

Etapa avanzada — Enfermedad en estadio III o IV al momento del diagnóstico.
Alto nivel de ADN del VEB — Un nivel elevado en la sangre al momento del diagnóstico.
Localización primaria extranasal — Los linfomas que se originan fuera del área nasal tienden a tener un peor pronóstico, incluso en comparación con la enfermedad nasal en etapa avanzada.
LDH elevada — Un análisis de sangre que refleja la rápida renovación celular.
Afectación de la médula ósea o de múltiples sitios — Enfermedad en la médula ósea o en varios sitios extraganglionares.

La respuesta al tratamiento inicial, evaluada mediante PET/CT y los niveles de ADN del VEB, es uno de los predictores más importantes del resultado a largo plazo.

¿Qué pasa después del diagnóstico?

Debido a que el linfoma extraganglionar de células NK/T crece rápidamente y requiere tratamiento inmediato, la terapia suele comenzar entre una y dos semanas después del diagnóstico. La mayoría de los pacientes son derivados a un hematólogo u oncólogo especialista en linfomas con experiencia en linfomas de células T y NK.

Un aspecto crucial en la planificación del tratamiento es que este linfoma es resistente a la quimioterapia estándar basada en CHOP, el tratamiento principal para la mayoría de los linfomas de células B. Esto se debe, en parte, a que las células del linfoma sobreexpresan una proteína llamada glicoproteína P, que expulsa muchos fármacos de quimioterapia estándar de las células antes de que puedan actuar. Por lo tanto, los tratamientos para esta enfermedad evitan CHOP y, en su lugar, utilizan fármacos que no se ven afectados por este mecanismo de resistencia.

Para la enfermedad nasal en estadio limitado (estadios I-II) , la quimiorradiación concurrente, que combina la radiación en la región nasal con quimioterapia basada en asparaginasa, es el tratamiento estándar. La asparaginasa es una enzima que reduce los niveles de asparagina, un aminoácido del que dependen las células del linfoma pero que no pueden producir por sí mismas. Las dosis de radiación en la región nasal suelen ser de 50 Gy o superiores y se administran simultáneamente con la quimioterapia. Este enfoque logra tasas de respuesta completa del 70 al 85 por ciento en la enfermedad en estadio limitado.

Para la enfermedad en estadio avanzado, o la enfermedad que ha reaparecido o no ha respondido al tratamiento , se utilizan regímenes combinados basados en asparaginasa. Los más establecidos incluyen SMILE (esteroides, metotrexato, ifosfamida, L-asparaginasa y etopósido) y P-GEMOX (pegaspargasa, gemcitabina y oxaliplatino), junto con versiones modificadas de estos regímenes. Se han reportado tasas de respuesta del 60 al 80 por ciento en la enfermedad en estadio avanzado no tratada previamente. Para los pacientes que logran una respuesta completa con quimioterapia intensiva, se puede considerar la consolidación con trasplante de células madre autólogo o alogénico en aquellos que sean elegibles.

Los inhibidores de puntos de control inmunitarios, que bloquean la vía PD-1/PD-L1, se muestran cada vez más prometedores en la enfermedad recidivante o refractaria, y tanto pembrolizumab como sintilimab han demostrado actividad. Durante el tratamiento y el seguimiento, se monitorizan los niveles de ADN del VEB en sangre como un marcador sensible de la actividad de la enfermedad y de la recaída temprana.

Preguntas para hacerle a su médico

¿Se me realizó la prueba EBER en la biopsia y el resultado fue positivo?
¿Mi biopsia contenía suficiente tejido viable o será necesaria una segunda biopsia?
¿En qué estadio se encuentra mi linfoma y cuál es la localización primaria: nasal o extranasal?
¿Cuál es mi nivel de ADN del virus de Epstein-Barr (VEB) en la sangre y qué indica eso sobre mi pronóstico?
¿Cuál es mi puntuación de riesgo PINK o PINK-E?
¿Qué régimen de tratamiento recomienda y por qué es diferente de la quimioterapia CHOP estándar utilizada en otros linfomas?
¿Recibiré radioterapia y, en caso afirmativo, en qué zona?
¿Cómo controlarán mi respuesta al tratamiento: con PET/CT, niveles de ADN del VEB o con ambos?
¿Se está considerando el trasplante de células madre como parte de mi plan de tratamiento?
¿Qué síntomas deberían impulsarme a ponerme en contacto con usted urgentemente durante el tratamiento?
¿Qué opciones existen si el linfoma no responde al tratamiento inicial o reaparece después del mismo?
¿Existen ensayos clínicos disponibles para mi estadio y grupo de riesgo?