Fusiones de NTRK en el cáncer

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
Marzo 21, 2026

Las fusiones de NTRK son reordenamientos cromosómicos que fusionan uno de tres genes —NTRK1 , NTRK2 o NTRK3— con un gen asociado, produciendo una proteína de fusión anormal que impulsa continuamente el crecimiento de las células cancerosas. Los genes NTRK normalmente codifican una familia de proteínas receptoras llamadas quinasas del receptor de tropomiosina (TRK A, B y C), que desempeñan funciones importantes en el desarrollo y mantenimiento del sistema nervioso. Cuando estos genes se reordenan en las células cancerosas, las proteínas de fusión TRK resultantes se activan permanentemente, transmitiendo señales de crecimiento desreguladas. Lo que hace que las fusiones de NTRK sean particularmente importantes no es su frecuencia —ocurren solo en el 1-3% de la mayoría de los cánceres comunes— sino más bien la eficacia con la que se pueden tratar: los fármacos llamados inhibidores de TRK logran tasas de respuesta notablemente altas en tumores con fusión de NTRK, independientemente de la ubicación del cáncer en el cuerpo. Esta actividad independiente del tipo de tumor —el mismo fármaco funciona en muchos tipos diferentes de cáncer basándose en una alteración molecular compartida en lugar del tejido de origen del cáncer— representa uno de los avances conceptuales más significativos de la oncología moderna.

Qué busca la prueba

El genoma humano contiene tres genes NTRK, cada uno de los cuales codifica una proteína receptora TRK diferente:

NTRK1 Codifica la TRKA, que normalmente es activada por el factor de crecimiento nervioso (NGF).
NTRK2 Codifica la proteína TRKB, que normalmente es activada por el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF).
NTRK3 Codifica la TRKC, que normalmente se activa por la neurotrofina-3 (NT-3).

En el cáncer, las reordenaciones cromosómicas fusionan cualquiera de estos tres genes con un gen asociado, creando una proteína de fusión en la que el dominio de señalización de la quinasa TRK está constitutivamente activo, transmitiendo continuamente señales de crecimiento y supervivencia independientemente de si la célula necesita dividirse. Se han identificado más de 80 socios de fusión diferentes en los tres genes NTRK, abarcando una amplia variedad de tipos de cáncer. A pesar de esta enorme diversidad de socios de fusión y tipos de cáncer, todas las fusiones de NTRK comparten el mismo mecanismo fundamental: la activación no regulada de la quinasa TRK, y todas predicen sensibilidad a los fármacos inhibidores de TRK.

La frecuencia de las fusiones de NTRK varía drásticamente según el tipo de cáncer:

Frecuencia muy alta (superior al 50-90%): Fibrosarcoma infantil (NTRK3), carcinoma secretor de mama (NTRK3), carcinoma secretor de la glándula salival (NTRK3), y nefroma mesoblástico congénito (NTRK3) — un grupo de tumores raros en los que las fusiones de NTRK son eventos moleculares esencialmente definitorios.
Frecuencia intermedia (5–25%): Ciertos cánceres de tiroides, melanomas spitzoides, tumores del estroma gastrointestinal (GIST) sin mutaciones KIT/PDGFRA y algunos tumores cerebrales, incluidos los gliomas.
Baja frecuencia (1–3%): Cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer colorrectal, cáncer de páncreas y muchos otros tumores sólidos comunes. Si bien son poco frecuentes en cada tipo de cáncer individual, estos cánceres comunes representan en conjunto el mayor número absoluto de pacientes con fusión NTRK positiva.

Fusiones de NTRK según el tipo de tumor: implicaciones diagnósticas y terapéuticas

Dado que las fusiones de NTRK se presentan en una amplia gama de cánceres —y que su importancia varía enormemente de un tipo de tumor a otro—, es fundamental comprender qué significa un resultado positivo en contextos clínicos específicos. En algunos cánceres, una fusión de NTRK es, en esencia, una característica definitoria del diagnóstico. En otros, se trata de un hallazgo incidental, pero de gran relevancia clínica, descubierto durante el perfil molecular de rutina. Las implicaciones del tratamiento son las mismas en ambos casos —terapia con inhibidores de TRK—, pero la importancia diagnóstica del hallazgo y la urgencia con la que deben realizarse las pruebas difieren sustancialmente según el tipo de tumor.

Fibrosarcoma infantil

El fibrosarcoma infantil es un tumor de tejidos blandos poco frecuente que se presenta casi exclusivamente en lactantes y niños muy pequeños, y que suele manifestarse como una masa de rápido crecimiento en las extremidades o el tronco. Es uno de los tumores con mayor frecuencia de fusión de NTRK: aproximadamente el 90 % de los casos presentan una fusión ETV6-NTRK3 , lo que convierte a esta fusión en un indicador clave de la enfermedad cuando se encuentra en el contexto clínico y patológico adecuado. Antes de la disponibilidad de los inhibidores de TRK, el tratamiento estándar para el fibrosarcoma infantil consistía en quimioterapia intensiva, a menudo seguida de cirugía, que en ocasiones requería la amputación de una extremidad. Los inhibidores de TRK han transformado este panorama. Larotrectinib y entrectinib alcanzan tasas de respuesta superiores al 90 % en el fibrosarcoma infantil, y muchos tumores se reducen drásticamente o desaparecen por completo antes de la cirugía. En algunos pacientes, se puede evitar la cirugía por completo o realizar una intervención mucho menos extensa de lo que habría sido necesario de otro modo. Actualmente, la prueba de NTRK se considera obligatoria al diagnosticar el fibrosarcoma infantil, y la terapia con inhibidores de TRK puede utilizarse para reducir el tamaño del tumor antes de la cirugía (terapia neoadyuvante) o para tratar la enfermedad que no se puede extirpar por completo. Por lo tanto, la identificación de una fusión ETV6-NTRK3 en un tumor de tejidos blandos en un niño pequeño no es simplemente un hallazgo para la selección del tratamiento, sino un evento diagnóstico transformador que puede cambiar por completo la evolución clínica.

Carcinoma secretor de mama

El carcinoma secretor de mama es un subtipo raro de cáncer de mama que se distingue por su aspecto microscópico característico —células que producen una sustancia secretora— y por la alta prevalencia de fusiones ETV6-NTRK3 , presentes en aproximadamente el 90% de los casos. Al igual que su homólogo en la glándula salival, el carcinoma secretor de mama se define en parte por esta fusión, y su detección ayuda a confirmar el diagnóstico cuando el aspecto histológico es sugestivo. El carcinoma secretor de mama tiende a tener un pronóstico más favorable que la mayoría de los cánceres de mama cuando está localizado, pero cuando se presenta en forma avanzada o metastásica, la terapia con inhibidores de TRK ofrece una opción muy eficaz. Las tasas de respuesta a larotrectinib en el carcinoma secretor de mama han sido muy altas en las series publicadas, lo que refleja que la fusión ETV6-NTRK3 es un factor determinante en este tipo de tumor. Las pacientes con diagnóstico de carcinoma secretor de mama que presentan enfermedad avanzada deben someterse a pruebas para detectar fusiones de NTRK —y específicamente ETV6-NTRK3— si aún no se han realizado.

Carcinoma secretor de la glándula salival

El carcinoma secretor de glándula salival (también llamado carcinoma secretor análogo mamario o MASC) es un tumor de las glándulas salivales que se asemeja mucho al carcinoma secretor de mama en sus características microscópicas y perfil molecular. Aproximadamente el 90 % de los casos presentan una fusión ETV6-NTRK3 , y la detección de esta fusión es ahora una parte esencial del estudio diagnóstico de los tumores de glándulas salivales con la morfología adecuada, ya que ayuda a distinguir el carcinoma secretor de otros tumores de glándulas salivales que pueden tener un aspecto similar al microscopio. En el carcinoma secretor de glándula salival avanzado o metastásico, la terapia con inhibidores de TRK ha demostrado altas tasas de respuesta, incluyendo respuestas completas en algunos pacientes. Dada la rareza de este tumor y la eficacia limitada de la quimioterapia convencional en el contexto metastásico, la identificación de una fusión ETV6-NTRK3 y la disponibilidad de inhibidores de TRK representan un gran avance para los pacientes con este diagnóstico.

Nefroma mesoblástico congénito

El nefroma mesoblástico congénito es un tumor renal poco frecuente que se presenta principalmente en recién nacidos y lactantes muy pequeños. La variante celular —el subtipo con mayor riesgo de recurrencia— presenta una fusión ETV6-NTRK3 en la mayoría de los casos. Esta fusión ayuda a confirmar el diagnóstico e identificar a los pacientes con mayor riesgo. En casos localizados, la cirugía suele ser curativa. Para los casos raros que no son completamente resecables o que recidivan, la terapia con inhibidores de TRK ofrece una opción dirigida en lugar de una quimioterapia más agresiva, lo cual es importante dada la corta edad de estos pacientes y los posibles efectos a largo plazo del tratamiento citotóxico en lactantes.

Cáncer de tiroides

Las fusiones de NTRK —que involucran los tres genes NTRK— ocurren en aproximadamente el 5-25% de los carcinomas papilares de tiroides , con una frecuencia que varía considerablemente según la edad del paciente y la ubicación geográfica. Las fusiones de NTRK son más frecuentes en los carcinomas papilares de tiroides que se presentan en niños y adultos jóvenes, particularmente en aquellos con antecedentes de exposición a la radiación (como los sobrevivientes del desastre de Chernóbil), donde se han encontrado fusiones de NTRK1 y NTRK3 con tasas superiores al 20%. En adultos con carcinoma papilar de tiroides esporádico, las fusiones de NTRK son menos comunes, pero siguen siendo clínicamente importantes cuando están presentes. En el carcinoma de tiroides metastásico o refractario al yodo radiactivo con una fusión de NTRK, la terapia con inhibidores de TRK ofrece una opción de tratamiento significativa con altas tasas de respuesta. Actualmente, está incorporada en las guías de tratamiento del cáncer de tiroides para este subgrupo de pacientes.

Gliomas y tumores del sistema nervioso central

Las fusiones de NTRK —en particular las que involucran a NTRK2 y NTRK3— se presentan en un subconjunto de gliomas, incluyendo gliomas de bajo grado en niños y algunos gliomas de alto grado en adultos. Los gliomas pediátricos de bajo grado constituyen un grupo biológicamente diverso en el que las fusiones de NTRK representan una de las diversas alteraciones genéticas que pueden ser objeto de tratamiento. En niños con tumores cerebrales positivos para fusiones de NTRK que han recidivado o progresado tras un tratamiento previo, los inhibidores de TRK han demostrado una actividad significativa. Tanto larotrectinib como entrectinib atraviesan la barrera hematoencefálica en un grado clínicamente relevante, y se han documentado respuestas intracraneales. Por lo tanto, la identificación de una fusión de NTRK en un tumor cerebral no es simplemente un hallazgo de investigación, sino un resultado que puede ser objeto de tratamiento y que debería impulsar la consideración de la terapia con inhibidores de TRK, especialmente cuando se han agotado otras opciones terapéuticas.

Tumores del estroma gastrointestinal (GIST)

La mayoría de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) se originan por mutaciones en los genes KIT o PDGFRA y se tratan con imatinib y fármacos relacionados. Sin embargo, un subconjunto de GIST, especialmente los que se desarrollan en el estómago de niños y adultos jóvenes, y los que aparecen en el contexto de ciertos síndromes, carecen de mutaciones en KIT y PDGFRA y, en cambio, se originan por fusiones de NTRK (generalmente NTRK3 ) u otras alteraciones. Estos GIST de tipo salvaje son resistentes al imatinib, pero pueden responder a los inhibidores de TRK. Se recomienda realizar pruebas para detectar fusiones de NTRK en los GIST que carecen de mutaciones en KIT y PDGFRA, especialmente en pacientes pediátricos y adultos jóvenes, donde este subconjunto es proporcionalmente más frecuente.

Tumores sólidos comunes: cáncer de pulmón, colorrectal y de páncreas.

En el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer colorrectal y el cáncer de páncreas, las fusiones de NTRK ocurren en aproximadamente el 1-3% de los casos. Aunque individualmente son raras, estos cánceres comunes representan en conjunto un gran número de pacientes afectados en términos absolutos. En estos casos, una fusión de NTRK suele ser un hallazgo incidental en un perfil molecular completo, en lugar de una alteración esperada desde el punto de vista diagnóstico. Sin embargo, las implicaciones del tratamiento son idénticas a las de cualquier otro cáncer con fusión de NTRK: la terapia con inhibidores de TRK es altamente efectiva, con tasas de respuesta superiores al 70% observadas en estos tipos de tumores en los ensayos clínicos que respaldaron la aprobación de larotrectinib y entrectinib. Para los pacientes con cáncer avanzado de pulmón, colorrectal o de páncreas en quienes se identifica una fusión de NTRK, la terapia con inhibidores de TRK representa una de las opciones de tratamiento dirigido más efectivas disponibles para cualquier cáncer en esa etapa.

¿Por qué se realiza la prueba?

Para determinar la elegibilidad para la terapia con inhibidores de TRK. Larotrectinib (Vitrakvi) y entrectinib (Rozlytrek) están aprobados para su uso en tumores sólidos con fusiones de NTRK, independientemente del tipo de tumor. Esto significa que están aprobados para cualquier tipo de cáncer, sin importar su origen, siempre que presente una fusión de NTRK. Esta fue una decisión regulatoria histórica que refleja el principio de que, en ocasiones, el tratamiento debe determinarse en función de la diana molecular, en lugar del tejido de origen. Ambos fármacos logran altas tasas de respuesta —superiores al 70 % en ensayos clínicos— en una amplia gama de tumores con fusión de NTRK.
Para evitar tratamientos ineficaces. En los cánceres donde la fusión de NTRK es el factor desencadenante principal, la inhibición selectiva de TRK es sustancialmente más eficaz que la quimioterapia estándar. Identificar la fusión garantiza que estos pacientes reciban un tratamiento adecuado.
Caracterizar un tumor inesperado o poco común. En los tipos de tumores donde las fusiones de NTRK son muy comunes, como el fibrosarcoma infantil o el carcinoma secretor de mama, la prueba de NTRK es esencial para el diagnóstico y determina directamente el tratamiento. En estos casos poco frecuentes, la detección de una fusión de NTRK puede transformar un diagnóstico que requiere quimioterapia agresiva en uno que responde a un fármaco oral dirigido y bien tolerado.
Para respaldar la elegibilidad para ensayos clínicos. Se están desarrollando en ensayos clínicos nuevos inhibidores de TRK diseñados para superar la resistencia a los fármacos de primera generación, y conocer el estado de fusión de NTRK es necesario para participar en los ensayos.

¿Quiénes deberían hacerse la prueba?

Las directrices sobre las pruebas de fusión de NTRK han evolucionado a medida que se han ampliado las aprobaciones de fármacos independientes del tipo de tumor. Las recomendaciones de las pruebas dependen del tipo de cáncer:

Se recomienda realizar pruebas universales: Todos los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o metastásico, cáncer colorrectal y otros tumores sólidos avanzados comunes deben someterse a pruebas de fusión NTRK como parte de un perfil molecular integral al momento del diagnóstico. Las principales guías, incluidas las de ESMO y ASCO, recomiendan realizar pruebas NTRK exhaustivas en tumores sólidos avanzados, especialmente cuando se realiza una secuenciación de nueva generación (NGS) integral.
Pruebas de reflejo en tipos específicos de tumores raros: Para tumores con alta prevalencia de fusión NTRK, incluidos el fibrosarcoma infantil, el carcinoma secretor de mama o glándula salival y el nefroma mesoblástico congénito, las pruebas NTRK (específicamente para NTRK3 Se recomienda realizar una fusión vertebral (en casos de fusión) como parte rutinaria del estudio diagnóstico, independientemente del estadio, porque la fusión puede ser diagnóstica y porque las implicaciones para el tratamiento son inmediatas.
Pruebas selectivas en tumores de prevalencia intermedia: Para los cánceres de tiroides, los tumores cerebrales, los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y los melanomas spitzoides, se recomienda realizar pruebas de NTRK en los contextos clínicos apropiados.

En la práctica, la prueba de fusión NTRK se realiza de forma más eficiente como parte de un panel NGS completo que evalúa simultáneamente todos los genes impulsores relevantes. La prueba NTRK independiente es menos eficiente y cada vez menos frecuente en los principales centros oncológicos.

Cómo se realiza la prueba

Las pruebas de fusión del gen NTRK presentan un desafío técnico particular debido a la gran cantidad de posibles socios de fusión: más de 80 en los tres genes. Ningún método de prueba detecta todas las fusiones posibles con la misma sensibilidad, y la elección del método tiene implicaciones importantes para la fiabilidad de un resultado negativo.

Secuenciación de próxima generación (NGS)

La secuenciación de nueva generación (NGS) integral es el método de análisis preferido, en particular la NGS basada en ARN, que secuencia directamente el ARN mensajero producido por las células tumorales y puede detectar cualquier transcrito de fusión expresado, independientemente del gen asociado. La NGS basada en ARN es el método más sensible y completo para la detección de fusiones de NTRK y es el que tiene mayor probabilidad de identificar fusiones raras o novedosas. Los paneles de NGS basados en ADN también pueden detectar reordenamientos de NTRK mediante la identificación de variantes estructurales a nivel genómico. Sin embargo, pueden pasar por alto algunas fusiones, especialmente aquellas que implican reordenamientos complejos o deleciones intragénicas, por lo que, en general, se prefiere el análisis basado en ARN cuando está disponible.

Hibridación fluorescente in situ (FISH)

La técnica FISH permite detectar reordenamientos de NTRK mediante la identificación de la separación de sondas que flanquean cada gen NTRK. Se requieren pruebas FISH independientes para NTRK1 , NTRK2 y NTRK3 , lo que hace que las pruebas FISH completas sean costosas. La técnica FISH no permite identificar el socio de fusión y puede tener una sensibilidad limitada para ciertos tipos de reordenamientos. Rara vez se utiliza como método de prueba principal para fusiones de NTRK en centros con capacidad de secuenciación de nueva generación (NGS).

Inmunohistoquímica (IHC)

La inmunohistoquímica con anticuerpos pan-TRK (que detectan simultáneamente las tres proteínas TRK) se ha consolidado como una herramienta de cribado útil y ampliamente disponible para las fusiones de NTRK. En tumores con alta prevalencia de fusiones de NTRK —en particular, el fibrosarcoma infantil y los carcinomas secretores—, la tinción inmunohistoquímica (IHQ) pan-TRK intensa y difusa es altamente predictiva de una fusión de NTRK subyacente. Sin embargo, la IHQ presenta limitaciones importantes: algunas fusiones de NTRK producen una tinción inmunohistoquímica débilmente positiva o negativa, mientras que algunas alteraciones no relacionadas con la fusión pueden producir una tinción positiva. Por este motivo, un resultado positivo de IHQ debería confirmarse idealmente con un método molecular (NGS o FISH) antes de tomar decisiones terapéuticas, y un resultado negativo de IHQ no descarta definitivamente una fusión de NTRK en todos los casos.

Biopsia liquida

Las pruebas de ADN tumoral circulante libre de células pueden detectar fusiones de NTRK, aunque, al igual que con otras reordenaciones estructurales, su sensibilidad es menor que la de los métodos basados en tejido. La biopsia líquida es más útil cuando no se dispone de tejido o este es insuficiente, o para el seguimiento durante la progresión de la enfermedad. Un resultado negativo en la biopsia líquida no descarta la presencia de una fusión de NTRK, por lo que se deben realizar pruebas de tejido cuando esté clínicamente indicado.

Cómo se informan los resultados

Los resultados de la fusión NTRK se informan como positivos (fusión detectada) o negativos (no se detecta fusión), especificando el gen implicado ( NTRK1 , NTRK2 o NTRK3 ), el gen con el que se produce la fusión y el punto de ruptura o la unión de exones, cuando sea posible identificarla. Un informe típico de secuenciación de nueva generación (NGS) positivo podría indicar: «Fusión ETV6-NTRK3 detectada» o «Fusión TPM3-NTRK1, exones 7-11 confirmada».

Los informes de inmunohistoquímica (IHC) indicarán el patrón de tinción (citoplasmático, nuclear o membranoso), así como la intensidad y extensión de la tinción, utilizando un sistema de puntuación validado. Una tinción citoplasmática difusa intensa con un anticuerpo pan-TRK es el patrón que se asocia con mayor frecuencia a una fusión subyacente.

Algunos informes de secuenciación de nueva generación (NGS) identificarán una variante estructural que involucra un gen NTRK con un gen asociado no caracterizado. Estos resultados deben ser discutidos con un oncólogo y, cuando corresponda, con un comité molecular de tumores, ya que podrían ser necesarias pruebas confirmatorias o una evaluación funcional para determinar su relevancia clínica.

Qué significa el resultado

Positivo para fusión de NTRK (cualquiera de NTRK1, NTRK2 o NTRK3). En las células cancerosas se encuentra un gen de fusión NTRK. El tumor está impulsado, al menos en parte, por la proteína de fusión TRK constitutivamente activa y se espera que responda a la terapia con inhibidores de TRK. Tanto larotrectinib (Vitrakvi) como entrectinib (Rozlytrek) están aprobados para este hallazgo sin distinción de tipo de tumor, lo que significa que su aprobación abarca cualquier tipo de tumor sólido con una fusión NTRK. En datos combinados de ensayos clínicos, larotrectinib logró una tasa de respuesta global de aproximadamente el 75 % en una amplia gama de tipos de tumores, con respuestas duraderas —muchas de ellas de más de un año— y un perfil de tolerabilidad favorable. Las tasas de respuesta son incluso mayores en los tipos de tumores donde las fusiones NTRK son el principal factor impulsor: en el fibrosarcoma infantil y los carcinomas secretores, se han notificado tasas de respuesta superiores al 90 %, y se observan respuestas completas —en las que no se detecta cáncer en las imágenes— en una proporción significativa de pacientes. En tumores sólidos comunes como el cáncer de pulmón, colorrectal y de páncreas, se han observado tasas de respuesta superiores al 70%, lo que resulta muy favorable en comparación con la quimioterapia en estos casos. Entrectinib logró tasas de respuesta sistémica comparables y, además, demostró actividad en el sistema nervioso central (SNC), lo que lo convierte en una opción preferida cuando existen metástasis cerebrales o existe riesgo de metástasis. Ambos fármacos se administran en cápsulas orales diarias. Su oncólogo le explicará qué fármaco es más adecuado según su tipo específico de cáncer, la afectación del SNC, los tratamientos previos y otros factores individuales.
Fusión NTRK negativa. No se detectó fusión de NTRK en las regiones evaluadas por la prueba. Según este resultado, no está indicada la terapia con inhibidores de TRK. Es importante comprender que la fiabilidad de un resultado negativo depende del método de análisis utilizado: la secuenciación de nueva generación (NGS) basada en ARN proporciona la cobertura más completa y el resultado negativo más tranquilizador, mientras que los métodos basados en inmunohistoquímica (IHC) y ADN pueden pasar por alto algunas fusiones. Si se obtuvo un resultado negativo mediante IHC únicamente o mediante un panel molecular limitado, y persiste una alta sospecha clínica de fusión de NTRK —por ejemplo, en un tipo de tumor con alta prevalencia de NTRK—, podría ser conveniente consultar con un patólogo para realizar pruebas confirmatorias.
Resultado de inmunohistoquímica equívoco que requiere confirmación molecular. En tumores con o sin fusiones de NTRK, puede observarse una tinción inmunohistoquímica (IHC) pan-TRK débilmente positiva o heterogénea. En estos casos, se recomienda la confirmación molecular mediante secuenciación de nueva generación (NGS) o hibridación fluorescente in situ (FISH) antes de tomar decisiones terapéuticas. Un resultado de IHC equívoco indica la necesidad de realizar pruebas adicionales, pero no justifica iniciar ni suspender la terapia con inhibidores de TRK.

Inhibidores de TRK y resistencia

Los inhibidores de TRK de primera generación — larotrectinib y entrectinib — logran altas tasas de respuesta, pero, al igual que con otras terapias dirigidas, la mayoría de los pacientes acaba desarrollando resistencia. Los mecanismos de resistencia incluyen:

Resistencia en el objetivo: Mutaciones dentro del dominio quinasa TRK —en particular en el frente de contacto con el disolvente (G595R para TRKA, G623R para TRKC) y en las posiciones de control— que alteran la unión del fármaco a la vez que preservan la actividad quinasa de la proteína de fusión. Estas mutaciones se detectan mediante pruebas moleculares repetidas durante la progresión de la enfermedad.
Resistencia fuera del objetivo: Activación de vías de señalización alternativas (como mutaciones de KRAS, amplificación de MET u otras alteraciones) que permiten que el cáncer continúe creciendo independientemente de la señalización de TRK.

Los inhibidores de TRK de segunda generación, incluidos selitrectinib y repotrectinib, están diseñados específicamente para superar las mutaciones de resistencia en la diana terapéutica y están aprobados o en fase avanzada de desarrollo clínico. Cuando un cáncer con fusión NTRK positiva progresa a pesar del tratamiento con un inhibidor de TRK de primera generación, se recomienda repetir las pruebas moleculares mediante biopsia líquida y biopsia tisular para identificar el mecanismo de resistencia y orientar la elección del tratamiento posterior.

Fusiones de NTRK y metástasis cerebrales

La propensión a las metástasis cerebrales varía considerablemente según el tipo de tumor en el que se producen fusiones de NTRK. En el cáncer de pulmón, en particular, donde las fusiones de NTRK se presentan junto con otros genes impulsores asociados a la diseminación al SNC, puede producirse afectación cerebral. Entrectinib ha demostrado actividad intracraneal y podría preferirse a larotrectinib cuando existen metástasis cerebrales o un alto riesgo de padecerlas. Repotrectinib, un inhibidor de TRK/ROS1 de segunda generación, también demuestra penetración en el SNC. Su oncólogo evaluará el estado del SNC al momento del diagnóstico y recomendará pruebas de imagen cerebral cuando sea apropiado.

Fusiones de NTRK: germinales frente a somáticas

Las fusiones de NTRK que se encuentran en tumores sólidos son casi siempre somáticas: surgen dentro de las células cancerosas durante la vida del paciente y no son hereditarias. Las alteraciones germinales de NTRK se asocian con afecciones congénitas raras y son distintas de las fusiones somáticas que se encuentran en el cáncer. Los pacientes con una fusión somática de NTRK en su tumor no deben preocuparse por transmitirla a sus hijos, y los familiares no necesitan someterse a pruebas de detección de NTRK por este motivo.

Qué pasa después

Si se encuentra una fusión NTRK: Su oncólogo le hablará sobre la terapia con inhibidores de TRK — larotrectinib o entrectinib — como opción de tratamiento. La elección entre ellos dependerá del tipo de cáncer, la presencia o el riesgo de metástasis cerebrales, otros hallazgos moleculares y la disponibilidad local del fármaco. Ambos son medicamentos orales de administración diaria. Su oncólogo revisará los efectos secundarios esperados —que generalmente son manejables — y el calendario de seguimiento. Si su tipo de cáncer es uno en el que las fusiones de NTRK tienen relevancia diagnóstica (como el fibrosarcoma infantil o el carcinoma secretor), la presencia de la fusión también confirma el diagnóstico. Esto puede influir directamente en la necesidad de quimioterapia.
Si no se encuentra ninguna fusión NTRK, La terapia con inhibidores de TRK no está indicada. Otros hallazgos moleculares, la expresión de PD-L1 y el tipo de cáncer guiarán el tratamiento.
Si el resultado se obtuvo solo mediante IHC y es equívoco, Se debe solicitar una confirmación molecular mediante secuenciación de nueva generación (NGS) antes de tomar cualquier decisión sobre el tratamiento.
En caso de progresión con un inhibidor de TRK de primera generación, Se recomienda encarecidamente repetir las pruebas moleculares para identificar el mecanismo de resistencia. Los inhibidores de TRK de segunda generación están disponibles o son accesibles a través de ensayos clínicos y pueden lograr respuestas a pesar de la resistencia a larotrectinib o entrectinib.

Preguntas para hacerle a su médico

¿Se ha analizado mi tumor para detectar fusiones de NTRK y qué método se utilizó: NGS, FISH o IHC?
Si se encuentra una fusión de NTRK, ¿qué gen está involucrado (NTRK1, NTRK2 o NTRK3) y cuál es el socio de fusión?
¿Qué inhibidor de TRK —larotrectinib o entrectinib— se me recomienda y por qué?
¿Tengo metástasis cerebrales y cómo influye eso en la elección del medicamento?
Si el resultado de mi prueba NTRK fue negativo mediante IHC o un panel limitado, ¿debería someterme a una prueba de secuenciación de nueva generación (NGS) basada en ARN para confirmar el resultado?
¿Qué efectos secundarios debo esperar de la terapia con inhibidores de TRK y cómo se controlan?
Si mi cáncer progresa a pesar de estar tomando un inhibidor de TRK, ¿se me realizarán nuevas pruebas? ¿Existe algún inhibidor de TRK de segunda generación?
¿Existen ensayos clínicos que estudien nuevos tratamientos dirigidos a la TRK para los que yo podría ser elegible?