Mutaciones BRAF en el cáncer de pulmón

Por Matthew Cecchini, MD, PhD, FRCPC
Marzo 20, 2026

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BRAF es un gen que codifica una proteína quinasa, una enzima que actúa como relevo en una cadena de señalización denominada vía MAPK, la cual controla el crecimiento y la división celular. En las células normales, BRAF transmite señales desde los receptores de superficie activados (incluidas las proteínas RAS) al resto de la célula de forma estrictamente regulada. Cuando el gen BRAF presenta una mutación , este interruptor de relevo puede volverse constitutivamente activo, impulsando continuamente la proliferación celular sin los controles habituales. Las mutaciones de BRAF se encuentran en aproximadamente el 2-4% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas . A diferencia del melanoma, donde una única mutación de BRAF (V600E) representa la gran mayoría de los casos, los cánceres de pulmón presentan un espectro más amplio de mutaciones de BRAF, y no todas tienen las mismas implicaciones terapéuticas. El subgrupo más importante, los cánceres de pulmón con la mutación BRAF V600E, pueden tratarse con una combinación de fármacos denominados inhibidores de BRAF y MEK, que en conjunto logran altas tasas de respuesta y han transformado los resultados para los pacientes con esta alteración específica.

Qué busca la prueba

La proteína BRAF forma parte de la cascada de señalización RAS-RAF-MEK-ERK, también conocida como vía MAPK. Esta vía es uno de los principales mecanismos celulares para traducir las señales de crecimiento externas en división celular. BRAF recibe una señal de activación de una proteína anterior (RAS), que activa MEK, la cual activa ERK, la cual ingresa al núcleo y activa genes implicados en el crecimiento celular. En los cánceres con mutaciones en BRAF, esta proteína permanece activa incluso sin la señalización de RAS, manteniendo así la vía posterior constitutivamente activada.

Las mutaciones del gen BRAF en el cáncer de pulmón se producen en varias posiciones diferentes del gen y se dividen en clases funcionales con comportamientos biológicos e implicaciones terapéuticas distintas:

  • BRAF V600E (Clase I). Una mutación en el codón 600 en la que la valina es reemplazada por ácido glutámico. Esta es la mutación BRAF más común en el cáncer de pulmón, representando aproximadamente el 50% de todas las mutaciones BRAF en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP). El cambio V600E produce una proteína BRAF altamente activa como monómero —independientemente de RAS— que impulsa una señalización ERK fuerte y continua. Esta es la única mutación BRAF en el cáncer de pulmón para la cual existe actualmente una terapia dirigida combinada aprobada. Los cánceres de pulmón con la mutación BRAF V600E se encuentran con mayor frecuencia en mujeres, en personas que nunca han fumado o que fuman poco, y son casi exclusivamente adenocarcinomas.
  • Mutaciones BRAF distintas de V600 (Clase II y Clase III). Existen otras mutaciones de BRAF que ocurren en diferentes codones, incluyendo G469A (Clase II) y D594G (Clase III), entre otras. Estas mutaciones activan la vía MAPK mediante mecanismos distintos a los de V600E. Algunas actúan como dímeros en lugar de monómeros, y otras presentan una actividad quinasa reducida o ausente, pero activan la vía por medios alternativos. No responden a los mismos fármacos utilizados para V600E y, en general, actualmente no son susceptibles de tratamiento con terapias aprobadas, aunque se están investigando nuevos enfoques en ensayos clínicos. Las mutaciones de BRAF distintas de V600 en el cáncer de pulmón están más fuertemente asociadas con antecedentes de tabaquismo que V600E.

¿Por qué se realiza la prueba?

  • Identificar la variante BRAF V600E y determinar la elegibilidad para la terapia combinada con inhibidores de BRAF/MEK. La combinación de dabrafenib (Tafinlar) y trametinib (Mekinist), un inhibidor de BRAF junto con un inhibidor de MEK, está aprobada para el cáncer de pulmón no microcítico avanzado con mutación BRAF V600E. Las tasas de respuesta en los ensayos clínicos superaron el 60 % y demostraron una durabilidad significativa. La identificación de la mutación específica es la única forma de determinar quiénes son candidatos para este tratamiento.
  • Para distinguir las mutaciones BRAF que requieren tratamiento de las que no. Dado que las mutaciones BRAF V600E y no V600E tienen implicaciones terapéuticas completamente diferentes, es fundamental conocer la mutación específica, no solo que BRAF esté mutado. Un informe que simplemente indique "mutación BRAF detectada" sin especificar la variante es insuficiente para planificar el tratamiento.
  • Caracterizar el panorama molecular completo del tumor. El análisis molecular integral identifica simultáneamente todas las alteraciones susceptibles de tratamiento. Las pruebas de BRAF forman parte de este panorama más amplio, junto con las de EGFR, ALK, KRAS, ROS1, MET, RET y otras.
  • Para orientar las decisiones sobre inmunoterapia. Algunos cánceres de pulmón con mutación BRAF presentan una expresión significativa de PD-L1 y pueden responder a los inhibidores de puntos de control inmunitarios, en particular los tumores con mutación BRAF no V600 para los que no existe terapia dirigida. La prueba de PD-L1 se realiza junto con la prueba de BRAF como parte del estudio diagnóstico estándar.
  • Para respaldar la elegibilidad para ensayos clínicos. Actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos que investigan inhibidores de BRAF para mutaciones distintas de V600, inhibidores de BRAF de nueva generación y estrategias de combinación. Conocer la mutación específica de BRAF abre nuevas posibilidades para los ensayos clínicos.

¿Quiénes deberían hacerse la prueba?

Las directrices actuales recomiendan realizar pruebas de mutación BRAF para:

  • Todos los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas avanzado o metastásico someterse a un perfil molecular exhaustivo en el momento del diagnóstico.
  • Pacientes con adenocarcinoma de pulmón, específicamente, donde las mutaciones BRAF se encuentran con mayor frecuencia, aunque las directrices generalmente recomiendan realizar pruebas para todos los subtipos de CPNM como parte de un panel integral.

En la práctica, la prueba BRAF se realiza simultáneamente con todas las demás pruebas importantes de biomarcadores del cáncer de pulmón como parte de un panel NGS completo en el momento del diagnóstico y no se solicita de forma aislada.

Cómo se realiza la prueba

Las pruebas de detección de mutaciones BRAF en el cáncer de pulmón utilizan las mismas plataformas moleculares empleadas para otros genes que impulsan el desarrollo del cáncer de pulmón.

Secuenciación de próxima generación (NGS)

La secuenciación de nueva generación (NGS) integral del tejido tumoral es el método preferido. Los paneles NGS basados ​​en ADN secuencian los exones relevantes del gen BRAF —en particular el exón 15, que contiene el codón V600— e informan de todas las variantes detectadas con sus cambios de aminoácidos específicos. La NGS se prefiere a los análisis de genes individuales porque caracteriza simultáneamente todos los demás genes relevantes del cáncer de pulmón, identifica mutaciones concomitantes que pueden influir en las decisiones de tratamiento y evita la necesidad de realizar pruebas secuenciales. Es necesario informar de la variante específica (p. ej., V600E, G469A, D594G) en lugar de simplemente indicar la presencia de una mutación en el gen BRAF.

Ensayos basados ​​en PCR

Los ensayos basados ​​en PCR pueden detectar mutaciones específicas de BRAF —en particular V600E— con alta sensibilidad y se utilizan en algunos centros donde no se dispone de secuenciación de nueva generación (NGS) o cuando se necesita un resultado rápido. Sin embargo, suelen evaluar solo un número limitado de mutaciones y pueden pasar por alto variantes distintas de V600. Generalmente, se prefiere la NGS cuando se dispone de tejido.

Biopsia liquida

Las pruebas de ADN tumoral circulante libre de células pueden detectar la mutación BRAF V600E y otras mutaciones puntuales de BRAF en sangre. La mutación BRAF V600E es idónea para la detección mediante biopsia líquida , ya que se trata de una variante de un solo nucleótido. La biopsia líquida es especialmente útil cuando no se dispone de tejido o este es insuficiente para la secuenciación de nueva generación (NGS), o para el seguimiento de la enfermedad durante el tratamiento. Un resultado negativo en la biopsia líquida no descarta la presencia de una mutación de BRAF, por lo que se recomienda realizar un análisis de tejido cuando la pregunta clínica sea relevante y se disponga de tejido.

Cómo se informan los resultados

Los resultados de BRAF se informan utilizando la nomenclatura estándar de proteínas, especificando el cambio exacto de aminoácido; por ejemplo, "BRAF p.V600E (c.1799T>A) detectado" o "BRAF p.G469A detectado". Un resultado que confirma la ausencia de mutación se informa como "BRAF de tipo salvaje" o "No se detectó ninguna variante patógena de BRAF".

Los informes completos de secuenciación de nueva generación (NGS) también indicarán la frecuencia del alelo variante (VAF) , es decir, la proporción de copias de ADN que portan la mutación, y enumerarán cualquier co-mutación en otros genes, que puede ser clínicamente relevante para la planificación del tratamiento.

Algunos informes indicarán la clase funcional de la mutación (Clase I, II o III) o si se prevé que sea una variante que aumenta la sensibilidad a los inhibidores de BRAF. Si esta información no se incluye, su oncólogo o un comité molecular de tumores podrá interpretar la variante específica en el contexto de la evidencia disponible.

Qué significa cada resultado

  • Se ha detectado el BRAF V600E. El resultado más relevante para el tratamiento de la mutación BRAF se observa en el cáncer de pulmón. Este cáncer presenta la mutación V600E, que produce una proteína BRAF constitutivamente hiperactiva que activa la señalización continua de MAPK independientemente de RAS. La combinación de dabrafenib (Tafinlar) y trametinib (Mekinist) está aprobada para el cáncer de pulmón no microcítico avanzado con mutación BRAF V600E. Dabrafenib inhibe directamente la proteína BRAF mutada, mientras que trametinib inhibe MEK (la siguiente proteína en la vía de señalización), lo que proporciona un doble bloqueo de la vía. La combinación de ambos fármacos es más eficaz que cualquiera de ellos por separado y reduce el riesgo de un mecanismo de resistencia específico (reactivación paradójica de la vía MAPK) que puede ocurrir con la inhibición de BRAF en monoterapia. En el ensayo clínico pivotal, la tasa de respuesta superó el 60 % y la supervivencia libre de progresión fue de aproximadamente 10 meses en pacientes previamente tratados, con respuestas más duraderas en algunos individuos. La combinación está disponible en dos fármacos orales que se toman diariamente. Su oncólogo le explicará si conviene utilizar esta combinación como tratamiento de primera línea o si, en función de su situación clínica general y la expresión de PD-L1, la inmunoterapia (con o sin quimioterapia) es más apropiada.
  • Se ha detectado una mutación BRAF distinta de V600E (Clase II o Clase III). Se ha detectado una mutación en el gen BRAF, pero no se trata de la variante V600E, para la cual está aprobada la terapia combinada dirigida. Estas mutaciones activan la vía MAPK mediante mecanismos menos sensibles —y en algunos casos, insensibles— a la combinación de dabrafenib/trametinib utilizada para la variante V600E. Actualmente no existe ninguna terapia dirigida aprobada específicamente para las mutaciones BRAF distintas de la V600E en el cáncer de pulmón. El tratamiento se guiará por la expresión de PD-L1 y puede incluir inmunoterapia con o sin quimioterapia. Es recomendable que hable con su oncólogo sobre la posibilidad de participar en ensayos clínicos, ya que varios ensayos están investigando enfoques dirigidos a las alteraciones BRAF distintas de la V600E. La mutación específica identificada se indicará en el informe y puede ser relevante para la elegibilidad de futuros ensayos.
  • No se detectó ninguna mutación en el gen BRAF (tipo salvaje). No se detectó ninguna mutación del gen BRAF en las regiones analizadas. Por lo tanto, no está indicada la terapia dirigida a BRAF. El perfil molecular completo guiará el tratamiento, incluyendo la revisión de otras mutaciones impulsoras y la expresión de PD-L1.

Cáncer de pulmón BRAF V600E e inmunoterapia

La inmunoterapia con inhibidores de puntos de control ha revolucionado el tratamiento del cáncer de pulmón, y en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con mutación BRAF V600E surge la pregunta de si utilizar inmunoterapia, terapia dirigida a BRAF/MEK o ambas. Estos dos enfoques terapéuticos no se combinan de forma rutinaria, ya que el uso simultáneo de inhibidores de BRAF/MEK con inhibidores de puntos de control conlleva un mayor riesgo de toxicidad grave, en particular inflamación hepática. El enfoque estándar generalmente consiste en utilizar una estrategia a la vez, y la secuencia se determina según factores individuales del paciente, como el nivel de expresión de PD-L1, el estado funcional, la carga tumoral y la urgencia de la respuesta.

En pacientes con alta expresión de PD-L1, algunos oncólogos pueden optar por la inmunoterapia como tratamiento inicial y reservar la terapia combinada BRAF/MEK para líneas de tratamiento posteriores. En pacientes con enfermedad de rápida progresión o menor expresión de PD-L1, puede ser preferible comenzar con dabrafenib más trametinib. Esta decisión debe tomarse en consulta con un especialista en oncología torácica.

Mutaciones del gen BRAF en el cáncer de pulmón frente a otros tipos de cáncer.

Los pacientes con cáncer de pulmón con mutación BRAF V600E pueden encontrar información sobre la terapia dirigida a BRAF en el contexto del melanoma o el cáncer de tiroides, donde la mutación BRAF V600E también es frecuente y donde se utilizan inhibidores de BRAF. Los mismos fármacos —dabrafenib y trametinib— están aprobados para estos tipos de cáncer, lo que puede resultar tranquilizador. Sin embargo, existen diferencias importantes en el comportamiento de la mutación BRAF V600E en los distintos tipos de cáncer, y el enfoque terapéutico no es idéntico en todos ellos. Los pacientes deben analizar su situación específica —cáncer de pulmón con mutación BRAF V600E— en lugar de asumir que los resultados de los ensayos clínicos sobre melanoma o cáncer de tiroides son directamente aplicables.

Las mutaciones BRAF son somáticas en la gran mayoría de los casos de cáncer de pulmón; se originan en las células cancerosas y no son hereditarias. Las mutaciones BRAF germinales se asocian con síndromes del desarrollo poco frecuentes (como el síndrome cardiofaciocutáneo), pero no guardan ninguna relación con las mutaciones BRAF somáticas que se encuentran en el cáncer de pulmón. Los pacientes no deben preocuparse de que su mutación BRAF pueda transmitirse a sus hijos, y los familiares no necesitan realizarse pruebas de detección de BRAF por este motivo.

Qué pasa después

  • Si se encuentra BRAF V600E: Su oncólogo le explicará las opciones de tratamiento, que incluyen la combinación de dabrafenib y trametinib, y posiblemente la inmunoterapia, según la expresión de PD-L1 y otros factores clínicos. Tanto dabrafenib como trametinib son medicamentos orales. Su oncólogo le informará sobre los posibles efectos secundarios, como fiebre, fatiga, cambios en la piel y otros, así como sobre el calendario de seguimiento. Es posible que se recomiende realizar una neuroimagen debido a la propensión de los cánceres de pulmón con la mutación BRAF V600E a diseminarse al cerebro en algunos pacientes.
  • Si se encuentra una mutación BRAF distinta de V600E: No existe ninguna terapia dirigida a BRAF aprobada para su mutación específica. El tratamiento se guiará por la expresión de PD-L1 y el perfil molecular general. Consulte con su oncólogo si existen ensayos clínicos que investiguen mutaciones de BRAF distintas de la V600.
  • Si no se encuentra ninguna mutación BRAF, El análisis molecular completo guiará el tratamiento. La terapia dirigida a BRAF no está indicada.
  • Al progresar con dabrafenib más trametinib: Se recomienda repetir las pruebas moleculares para identificar los mecanismos de resistencia. Las opciones pueden incluir un ensayo clínico, inmunoterapia o quimioterapia, según el historial de tratamientos previos y los hallazgos moleculares al momento de la progresión de la enfermedad.

Preguntas para hacerle a su médico

  • ¿Se le han realizado pruebas a mi tumor para detectar mutaciones BRAF? ¿Cuál es la mutación específica: V600E u otra?
  • Si tengo la mutación BRAF V600E, ¿se recomienda para mí la combinación de dabrafenib y trametinib?
  • ¿Debería comenzar con una terapia dirigida a BRAF/MEK o con inmunoterapia, dado mi nivel de expresión de PD-L1?
  • ¿Se pueden combinar de forma segura los inhibidores de BRAF/MEK con la inmunoterapia?
  • ¿Qué efectos secundarios debo esperar del dabrafenib y el trametinib, y cómo se controlan?
  • Si tengo una mutación BRAF distinta de la V600E, ¿hay ensayos clínicos que deba considerar?
  • Si mi cáncer progresa a pesar del tratamiento con inhibidores de BRAF/MEK, ¿cuáles son las opciones?
  • ¿Qué otros biomarcadores se han analizado en mi tumor y se han encontrado otras alteraciones que requieran tratamiento?

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