Tumor del estroma gastrointestinal (GIST): Cómo entender su informe de patología

Editor de sección: David Driman MBChB FRCPC
11 de noviembre.

Un tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es un tipo de cáncer que se origina en la pared del tracto digestivo. Se desarrolla a partir de células llamadas células intersticiales de Cajal , que actúan como marcapasos para los músculos que mueven los alimentos a través del intestino. La mayoría de los GIST se originan en el estómago o el intestino delgado. Algunos GIST son pequeños y es muy poco probable que causen problemas, mientras que otros pueden crecer rápidamente y diseminarse.

El tratamiento del GIST cambió drásticamente cuando los médicos descubrieron que la mayoría de estos tumores se originan por una alteración en uno de dos genes: KIT o PDGFRA . Este artículo explica cómo los médicos diagnostican el GIST, cómo los patólogos estiman el riesgo de recurrencia y qué significan las pruebas moleculares y otros hallazgos del informe de patología.

¿Quiénes padecen un tumor estromal gastrointestinal?

Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) se presentan con mayor frecuencia en adultos de alrededor de 60 años y afectan por igual a hombres y mujeres. El estómago es la localización más común, seguido del intestino delgado. Los GIST también pueden originarse en el esófago, el colon, el recto o, raramente, fuera del intestino, en el abdomen. Los GIST en niños y adultos jóvenes son poco frecuentes y suelen ser de un tipo especial denominado GIST con deficiencia de SDH.

¿Qué causa un tumor estromal gastrointestinal?

La mayoría de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) se originan por una mutación en el gen KIT o en el gen PDGFRA . Ambos genes producen proteínas que indican a las células cuándo deben crecer. La mutación activa la proteína de forma permanente, lo que provoca que las células sigan creciendo. Aproximadamente el 75 % de los GIST presentan una mutación en el gen KIT , y entre el 10 % y el 15 % presentan una mutación en el gen PDGFRA . Estas mutaciones se desarrollan durante la vida de una persona y rara vez son hereditarias.

Los GIST restantes no presentan ninguna mutación. Algunos de ellos han perdido un grupo de proteínas llamadas SDH, mientras que otros se desarrollan en personas con una afección hereditaria denominada neurofibromatosis tipo 1 (NF1). En familias poco frecuentes, una alteración hereditaria en los genes KIT , PDGFRA o SDH provoca varios GIST.

¿Cuáles son los síntomas de un tumor del estroma gastrointestinal?

Los síntomas de un tumor del estroma gastrointestinal dependen de su tamaño y ubicación. Los tumores pequeños del estroma gastrointestinal a menudo no causan síntomas y se descubren de forma incidental durante una endoscopia, una tomografía computarizada o una cirugía realizada por otro motivo.

Hemorragias y anemia. Los GIST pueden sangrar en el estómago o el intestino, causando heces negras, vómitos con sangre o anemia con cansancio y debilidad.
Dolor o sensación de plenitud abdominal. Los tumores de mayor tamaño pueden causar dolor, sensación de saciedad después de comer o un bulto palpable.
Náuseas y vómitos. Un tumor puede impedir que los alimentos pasen por el estómago o el intestino.

¿Cómo se hace el diagnóstico?

El diagnóstico de un tumor del estroma gastrointestinal (GIST) se realiza después de que un patólogo examina el tejido del tumor al microscopio. Dado que los GIST crecen en la pared intestinal y no en la superficie, a menudo se toman muestras mediante una biopsia con aguja guiada por ecografía endoscópica. Generalmente se realiza una biopsia cuando el resultado modificará el tratamiento inicial, por ejemplo, cuando se considera la medicación preoperatoria. Muchos GIST pequeños se extirpan quirúrgicamente sin una biopsia previa.

Bajo el microscopio, la mayoría de los GIST están formados por células fusiformes largas y delgadas . Algunos están compuestos por células epitelioides más redondeadas , y otros contienen ambos tipos. El patólogo confirma el diagnóstico mediante una prueba llamada inmunohistoquímica. Tras el diagnóstico, se suele realizar una tomografía computarizada (TC) para determinar si el tumor se ha diseminado, generalmente al hígado o al revestimiento del abdomen.

Inmunohistoquímica

La inmunohistoquímica es una prueba que utiliza anticuerpos para identificar las proteínas presentes en las células. En el caso de un tumor del estroma gastrointestinal (GIST), confirma el diagnóstico y permite diferenciarlo de otros tumores de la pared intestinal que pueden tener un aspecto similar, como el leiomioma y el schwannoma. Su informe podría incluir algunos de los siguientes resultados.

CD117 (KIT). CD117 Es positiva en aproximadamente el 95% de los GIST, lo que la convierte en el marcador más importante para el diagnóstico.
PERRO1. DOG1 es positivo en la mayoría de los GIST, incluidos muchos de los pocos que son CD117-negativos. Algunos GIST con un PDGFRA Las mutaciones son débiles o negativas para CD117 pero positivas para DOG1.
CD34. CD34 es positivo en muchos GIST y apoya el diagnóstico.
Desmina, SMA y S100. Desmín y S100 Por lo general, son negativas, lo que ayuda a descartar tumores de músculo liso y tumores de la vaina nerviosa. SMA Puede ser positivo en algunos GIST.
SDHB. SDHB Normalmente está presente en las células GIST, y la pérdida de la tinción de SDHB significa que el tumor es un GIST deficiente en SDH, que se comporta de manera diferente y puede estar relacionado con una afección hereditaria.

No todos los laboratorios realizan todas estas pruebas, por lo que su informe puede incluir solo algunas de ellas.

Tipo histológico

El tipo histológico de un tumor del estroma gastrointestinal describe la forma de las células tumorales al microscopio. Su informe incluirá uno de los siguientes tipos.

Tipo de célula fusiforme. El tumor está formado por células largas y delgadas, y este es el tipo más común de GIST.
Tipo epitelioide. El tumor está compuesto por células más redondas. Este tipo es más común en los GIST con un PDGFRA mutación y en GIST deficientes en SDH.
Tipo mixto. El tumor contiene células fusiformes y epitelioides.

El tipo histológico ayuda al patólogo a realizar el diagnóstico, pero por sí solo no cambia el tratamiento.

Tasa mitótica y grado histológico

La tasa mitótica es el número de células tumorales en división, denominadas figuras mitóticas , contadas en un área de 5 milímetros cuadrados. En microscopios antiguos, esta área equivalía a 50 campos de alta potencia, por lo que los informes más antiguos pueden indicar el recuento por cada 50 campos de alta potencia. La tasa mitótica es uno de los hallazgos más importantes en un informe de GIST, ya que ayuda a estimar el riesgo de recurrencia tumoral.

La clasificación del GIST se basa únicamente en la tasa mitótica.

Grado bajo (G1). Cinco o menos figuras mitóticas por cada 5 milímetros cuadrados.
Grado alto (G2). Más de 5 figuras mitóticas por cada 5 milímetros cuadrados.

Tamaño tumoral

El tamaño de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) se mide en centímetros en su punto más ancho. El tamaño es uno de los tres principales factores que se utilizan para estimar el riesgo, junto con la tasa mitótica y la localización del tumor. Los GIST de 2 cm o menos raramente reaparecen, mientras que los tumores de más de 10 cm conllevan un riesgo mucho mayor. El tamaño también ayuda a determinar el estadio del tumor.

Rotura del tumor

La rotura tumoral significa que el tumor del estroma gastrointestinal se abrió antes o durante la cirugía, derramando células tumorales en el abdomen. Se informa de la rotura porque aumenta considerablemente el riesgo de que el tumor reaparezca en el peritoneo , la membrana que recubre el abdomen. En el sistema de riesgo más utilizado para la rotura, cualquier tumor roto se clasifica en el grupo de alto riesgo, independientemente de su tamaño o índice mitótico.

Necrosis

La necrosis se refiere a la presencia de células tumorales muertas. Su informe podría indicar si hay necrosis y qué parte del tumor está afectada. La necrosis es más frecuente en los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) más grandes y de crecimiento más rápido, pero no forma parte de la evaluación de riesgo estándar.

Márgenes

El margen es el borde del tejido que se cortó para extirpar el tumor del estroma gastrointestinal. Dado que los GIST suelen presionar contra el tejido circundante en lugar de extenderse a través de él, los cirujanos a menudo pueden extirparlos con solo un pequeño borde de tejido sano.

Margen negativo. No se observan células tumorales en el borde de corte, lo que significa que probablemente el tumor fue extirpado por completo.
Margen positivo. Se observan células tumorales en el borde de la incisión, lo que indica que podría haber quedado tejido tumoral residual. Sus médicos tendrán esto en cuenta, junto con la categoría de riesgo, al planificar el seguimiento o el tratamiento posterior.

Ganglios linfaticos

Los tumores del estroma gastrointestinal con mutación en KIT o PDGFRA raramente se diseminan a los ganglios linfáticos , por lo que los cirujanos generalmente no los extirpan en estos casos. Los GIST con deficiencia de SDH son diferentes y se diseminan a los ganglios linfáticos en aproximadamente el 20 % al 60 % de los casos. Si se extirparon ganglios linfáticos, su informe indicará la cantidad examinada y la cantidad que contiene tumor.

Pruebas de biomarcadores y moleculares

Las pruebas moleculares buscan cambios genéticos que impulsan el tumor del estroma gastrointestinal. Generalmente se realizan mediante secuenciación de nueva generación (NGS) en la biopsia o en el tumor extirpado. El resultado ayuda a predecir cómo se comportará el tumor y qué medicamentos, si los hubiera, tienen más probabilidades de ser efectivos.

Mutaciones del KIT

Las mutaciones del gen KIT se encuentran en aproximadamente el 75% de los tumores del estroma gastrointestinal.

Exón 11 del kit. Esta es la mutación más común, y estos tumores suelen responder muy bien al imatinib, el principal medicamento utilizado para los GIST.
Exón 9 del kit. Esta mutación se encuentra en aproximadamente el 6 % al 8 % de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y es más frecuente en los tumores del intestino delgado. Estos tumores responden peor al imatinib, por lo que los médicos suelen utilizar una dosis más alta.
Otras mutaciones del kit. Las mutaciones menos comunes en otras partes del gen pueden afectar la eficacia de ciertos medicamentos.

Mutaciones del gen PDGFRA

Las mutaciones del gen PDGFRA se encuentran en aproximadamente el 10% al 15% de los tumores del estroma gastrointestinal, y la mayoría de estos tumores se originan en el estómago. Muchos crecen más lentamente que los GIST con una mutación del gen KIT.

PDGFRA D842V. Este cambio específico en el exón 18 es el más común. PDGFRA Mutación. Los tumores con esta mutación no responden al imatinib, por lo que este fármaco no se administra después de la cirugía. Otro medicamento, el avapritinib, es eficaz contra los tumores con esta mutación si se diseminan. El avapritinib está aprobado para este uso en Estados Unidos y Europa, pero aún no por Health Canada.
Otras mutaciones del gen PDGFRA. Mayoría de los demás PDGFRA Las mutaciones responden al imatinib de la misma manera que KIT DE RECETAS mutaciones en el exón 11.

GIST deficientes en SDH y otros

Aproximadamente el 10 % de los tumores del estroma gastrointestinal no presentan mutaciones en los genes KIT ni PDGFRA . Muchos de estos son GIST con deficiencia de SDH , identificados por la pérdida de la tinción de SDHB en la inmunohistoquímica. Los GIST con deficiencia de SDH suelen comenzar en el estómago, afectan con frecuencia a niños y adultos jóvenes, y responden mal al imatinib. Dado que algunos son causados por una alteración hereditaria en un gen SDH, generalmente se recomienda el asesoramiento genético. Otros GIST sin estas mutaciones pueden desarrollarse en personas con NF1 o presentar alteraciones raras en genes como BRAF.

Evaluación del riesgo

La evaluación de riesgos estima la probabilidad de que un tumor del estroma gastrointestinal reaparezca o se disemine después de la cirugía. La mayoría de los patólogos utilizan el sistema desarrollado por Miettinen y Lasota, que se incluye en el protocolo del Colegio Estadounidense de Patólogos (CAP) para GIST. Este sistema combina tres hallazgos: tamaño del tumor, índice mitótico y localización. Un GIST en el estómago conlleva un riesgo menor que un GIST del mismo tamaño e índice mitótico en el intestino delgado. Su informe generalmente incluirá una de las siguientes categorías.

Ninguno. Es muy improbable que el tumor reaparezca, y la mayoría de los GIST de 2 cm o menos con una baja tasa mitótica entran en este grupo.
Riesgo muy bajo. La probabilidad de que el tumor reaparezca es muy pequeña.
Riesgo bajo. La probabilidad de que el tumor reaparezca es baja, y la cirugía por sí sola suele ser suficiente.
Riesgo moderado. Existe una mayor probabilidad de que el tumor reaparezca, por lo que es posible que sus médicos le hablen de la posibilidad de tomar medicamentos después de la cirugía.
Alto riesgo. Más de la mitad de estos tumores reaparecen sin tratamiento adicional, por lo que generalmente se recomienda la medicación después de la cirugía.
Manifiestamente maligno o metastásico. El tumor ya se había extendido en el momento de la cirugía.

Este sistema de predicción de riesgo se desarrolló para tumores del estroma gastrointestinal (GIST) con mutaciones en los genes KIT o PDGFRA . No predice adecuadamente el comportamiento de los GIST con deficiencia de SDH.

Efecto del tratamiento

Algunas personas con tumores estromales gastrointestinales grandes reciben imatinib antes de la cirugía para reducir el tamaño del tumor. En ese caso, el patólogo describirá qué porcentaje del tumor ha sido reemplazado por tejido cicatricial ( hialinización ) o tejido mixoide laxo . Muchos informes indican el porcentaje de tumor que aún permanece viable. Una pequeña cantidad de tumor vivo sugiere que el medicamento fue efectivo.

Estadio patológico (pTNM)

La estadificación patológica de un tumor del estroma gastrointestinal se basa en el sistema de estadificación AJCC (8.ª edición). La estadificación del tumor depende únicamente del tamaño, y la clasificación general también considera la tasa mitótica y la localización. Muchos médicos se basan más en la categoría de riesgo que en la estadificación al planificar el tratamiento.

Estadio tumoral (pT)

pT1. El tumor mide 2 cm o menos.
pT2. El tumor mide más de 2 cm pero no más de 5 cm.
pT3. El tumor mide más de 5 cm pero no más de 10 cm.
pT4. El tumor mide más de 10 cm.

Estadio nodal (pN)

pN0. No se encontraron células tumorales en los ganglios linfáticos examinados.
pN1. Se encontraron células tumorales en al menos un ganglio linfático.
pNX. No se enviaron ganglios linfáticos para su examen, lo cual es habitual en los casos de GIST.

¿Cuál es el pronóstico?

El pronóstico para una persona con un tumor del estroma gastrointestinal (GIST) depende principalmente de la categoría de riesgo, si el tumor se rompió y el tipo de alteración genética. La mayoría de las personas con GIST de riesgo nulo, muy bajo o bajo se curan solo con cirugía. Para las personas con GIST de alto riesgo, tres años de imatinib después de la cirugía reducen la probabilidad de que el tumor reaparezca y ayudan a prolongar la vida.

Incluso cuando un GIST se disemina, muchas personas viven durante años porque los medicamentos utilizados para tratarlo pueden controlar la enfermedad durante largos periodos. Los GIST con deficiencia de SDH suelen crecer lentamente, y algunas personas viven muchos años incluso después de que el tumor se haya diseminado.

¿Qué pasa después del diagnóstico?

El tratamiento de un tumor del estroma gastrointestinal depende de su tamaño, ubicación, categoría de riesgo y alteración genética.

Cirugía. La cirugía para extirpar completamente el tumor es el tratamiento principal para los GIST que no se han diseminado. Los GIST muy pequeños en el estómago pueden controlarse mediante ecografía endoscópica regular.
Imatinib antes de la cirugía. En el caso de tumores grandes o tumores ubicados en zonas de difícil acceso, se puede administrar primero imatinib para reducir el tamaño del tumor y hacer que la cirugía sea más segura.
Imatinib después de la cirugía. A las personas con un GIST de alto riesgo y una mutación sensible a imatinib generalmente se les ofrece imatinib durante tres años después de la cirugía. No se ofrece para tumores con la PDGFRA Mutación D842V, GIST con deficiencia de SDH o GIST relacionados con NF1, porque estos no responden.
GIST que se ha difundido. El imatinib suele ser el primer tratamiento para un GIST metastásico. Si el tumor crece a pesar del imatinib, los siguientes medicamentos suelen ser sunitinib, luego regorafenib y finalmente ripretinib. Health Canada aprobó el ripretinib en 2020 para personas que ya han recibido estos tres medicamentos.
Seguimiento. Se realizan tomografías computarizadas periódicas para controlar la posible reaparición del tumor, según un calendario que depende de la categoría de riesgo.

Preguntas para hacerle a su médico

¿Dónde comenzó mi GIST y qué tan grande era?
¿Cuál era la tasa mitótica?
¿En qué categoría de riesgo se encuentra mi GIST?
¿Se rompió el tumor antes o durante la cirugía?
¿Se extirpó el tumor por completo y los márgenes fueron negativos?
¿Se realizaron pruebas moleculares y qué alteración genética se detectó?
¿Mi tumor tiene la PDGFRA ¿Mutación D842V?
¿Se me realizó la prueba de SDHB y mi GIST presenta deficiencia de SDH?
¿Debería recibir asesoramiento genético?
¿Necesito imatinib después de la cirugía y durante cuánto tiempo?
Si recibí imatinib antes de la cirugía, ¿qué porcentaje del tumor seguiría vivo?
¿Con qué frecuencia necesitaré tomografías computarizadas?
¿Existen ensayos clínicos para mi tipo de GIST?