Reordenamientos de ALK en el cáncer de pulmón

Por Matthew Cecchini, MD, PhD, FRCPC
Marzo 20, 2026

ALK (cinasa del linfoma anaplásico) es una proteína que participa en el desarrollo celular normal. En el tejido pulmonar adulto sano, el gen ALK está prácticamente inactivo. En aproximadamente el 3-7% de los cánceres de pulmón de células no pequeñas , una reordenación cromosómica —un cambio estructural en el que un segmento de ADN se rompe y se fusiona con otro gen— provoca la activación anómala de ALK , produciendo una proteína de fusión que impulsa continuamente el crecimiento de las células cancerosas. El gen con el que se fusiona con mayor frecuencia es EML4 , aunque se han identificado muchos otros. El resultado en todos los casos es el mismo: una vía de señalización de ALK permanentemente activada de la que depende la célula cancerosa para sobrevivir. Esta dependencia es clave para el tratamiento, ya que los fármacos llamados inhibidores de ALK pueden atacar y bloquear con precisión esta proteína anómala, logrando a menudo respuestas drásticas y duraderas. Las reordenaciones de ALK son ahora uno de los objetivos más importantes en el adenocarcinoma de pulmón , y su identificación en el momento del diagnóstico es fundamental para garantizar que los pacientes reciban el tratamiento más eficaz disponible.

Qué busca la prueba

En una célula normal, los cromosomas permanecen intactos y los genes se mantienen en sus posiciones correctas. Ocasionalmente, errores durante la división celular provocan que segmentos de cromosomas se desprendan y se vuelvan a unir a un cromosoma diferente o a una ubicación distinta dentro del mismo cromosoma. Cuando esto ocurre con el gen ALK en el cromosoma 2, el resultado es una translocación de ALK , también llamada fusión de ALK.

La translocación más frecuente consiste en una inversión en el cromosoma 2 que fusiona el gen EML4 con ALK , creando el gen de fusión EML4-ALK . Este gen de fusión codifica una proteína anómala en la que el dominio de señalización de ALK permanece permanentemente activo. Se han descrito más de 20 variantes de EML4-ALK, dependiendo de la ubicación exacta de la ruptura dentro de EML4 . Otros genes que se fusionan con EML4, como KIF5B , TFG , KLC1 y otros, son menos comunes, pero igualmente importantes de identificar, ya que todos activan la señalización de ALK de la misma manera.

Clínicamente, lo que importa no es qué variante de fusión específica esté presente, sino que exista un reordenamiento de ALK , ya que todas las fusiones de ALK predicen la sensibilidad a los fármacos inhibidores de ALK, independientemente del socio de fusión.

¿Por qué se realiza la prueba?

Para determinar la elegibilidad para la terapia con inhibidores de ALK. Los inhibidores de ALK —entre los que se incluyen crizotinib (Xalkori), ceritinib (Zykadia), alectinib (Alecensa), brigatinib (Alunbrig) y lorlatinib (Lorbrena)— son altamente eficaces en los cánceres de pulmón con reordenamiento de ALK y prácticamente no tienen actividad significativa en los tumores ALK negativos. La identificación del reordenamiento es un requisito indispensable para el uso de estos fármacos.
Para evitar tratamientos menos eficaces. En pacientes con reordenamientos de ALK, los inhibidores de ALK son sustancialmente superiores a la quimioterapia estándar basada en platino en términos de tasa de respuesta, duración de la respuesta y calidad de vida. Las pruebas garantizan que estos pacientes no reciban un tratamiento insuficiente con quimioterapia sola cuando existe una opción dirigida altamente eficaz.
Para orientar la elección de un inhibidor de ALK. Existen múltiples generaciones de inhibidores de ALK, con perfiles de potencia, patrones de resistencia y capacidad de penetración en el sistema nervioso central (cerebro y médula espinal) que varían. Conocer la presencia de una translocación de ALK —y, en algunos casos, la variante de fusión específica— orienta la elección del fármaco inicial.
Para controlar la resistencia. Cuando los cánceres de pulmón con reordenamiento de ALK progresan a pesar del tratamiento con inhibidores de ALK, las nuevas pruebas pueden identificar el mecanismo de resistencia y orientar la elección del tratamiento posterior.
Para proporcionar contexto pronóstico. Los cánceres de pulmón con reordenamiento del gen ALK, si bien son agresivos en su estado no tratado, responden tan bien a la terapia dirigida que los resultados han mejorado drásticamente. Los pacientes con cáncer de pulmón con reordenamiento del gen ALK suelen lograr un control prolongado de la enfermedad que se mide en años, no en meses.

¿Quiénes deberían hacerse la prueba?

Las directrices actuales recomiendan realizar pruebas de reordenamiento de ALK para:

Todos los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) avanzado o metastásico., independientemente del subtipo histológico, el historial de tabaquismo o las características clínicas, aunque las reordenaciones de ALK son más comunes en el adenocarcinoma de pulmón.
Personas que nunca han fumado o que fuman poco y que padecen cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), en quienes las reordenaciones de ALK son más frecuentes que en los fumadores empedernidos.
Pacientes jóvenes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), ya que las reordenaciones de ALK tienden a ocurrir en un grupo demográfico algo más joven que las mutaciones de EGFR o las mutaciones de KRAS.
Pacientes con adenocarcinoma de pulmón en estadio temprano resecado, para quienes algunas directrices respaldan las pruebas de ALK debido a los datos emergentes sobre la terapia adyuvante con inhibidores de ALK.

En la práctica, la prueba ALK se realiza como parte de un panel molecular completo al momento del diagnóstico para prácticamente todos los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas en los principales centros oncológicos. Rara vez se realiza de forma aislada.

Cómo se realiza la prueba

Las pruebas de reordenamiento de ALK se pueden realizar mediante diversos métodos, cada uno con sus propias ventajas y limitaciones. La mayoría de los principales centros oncológicos utilizan actualmente la secuenciación de nueva generación (NGS) como plataforma principal, que evalúa simultáneamente ALK junto con todos los demás genes impulsores del cáncer de pulmón en una sola prueba. Se pueden utilizar otros métodos dependiendo de la plataforma del laboratorio y del tejido disponible.

Inmunohistoquímica (IHC)

La inmunohistoquímica (IHQ) utiliza un anticuerpo específico (generalmente el clon D5F3) para detectar la acumulación anormal de la proteína ALK en las células tumorales. Dado que las células pulmonares normales prácticamente no producen proteína ALK, cualquier tinción positiva intensa sugiere fuertemente una translocación de ALK. La IHQ es rápida, ampliamente disponible y económica, y, gracias a un anticuerpo de alta sensibilidad y un sistema de puntuación validado, logra una excelente precisión. Se utiliza como prueba de cribado en muchos contextos. Un resultado positivo de IHQ suele ser suficiente para iniciar la terapia con inhibidores de ALK sin necesidad de pruebas confirmatorias, aunque algunas guías recomiendan pruebas moleculares confirmatorias para resultados dudosos o débilmente positivos.

Hibridación fluorescente in situ (FISH)

La hibridación fluorescente in situ (FISH) fue el método original aprobado por la FDA para la detección de ALK y utiliza sondas fluorescentes que se unen a ambos lados del gen ALK en el cromosoma 2. En una célula normal, las dos sondas se encuentran muy cerca. Cuando se produce una translocación, las sondas se separan; este patrón de "señal dividida" indica que una translocación estructural ha alterado el gen ALK . La FISH es altamente específica, pero requiere mucho trabajo y no permite identificar la proteína fusionada. Actualmente se utiliza con menos frecuencia como prueba primaria cuando se dispone de secuenciación de nueva generación (NGS), pero puede emplearse para confirmar resultados de inmunohistoquímica (IHC) equívocos.

Secuenciación de próxima generación (NGS)

Los paneles NGS basados en ARN son especialmente adecuados para detectar fusiones de ALK, ya que secuencian directamente el ARN mensajero producido por el gen de fusión, lo que permite identificar tanto el gen que se fusiona como la variante específica. Los paneles NGS basados en ADN también pueden detectar reordenamientos de ALK, aunque los métodos basados en ARN suelen ser más sensibles para la detección de fusiones. La secuenciación de nueva generación (NGS) proporciona la visión más completa del panorama molecular de un tumor y es el método preferido cuando se dispone de tejido suficiente.

Biopsia liquida

Las pruebas de ADN libre circulante a partir de una muestra de sangre ( biopsia líquida ) pueden detectar fusiones de ALK, aunque su sensibilidad es menor que para mutaciones puntuales como las que se encuentran en EGFR . Esto se debe a que las reordenaciones estructurales son más difíciles de detectar en el ADN circulante fragmentado que los cambios de un solo nucleótido. La biopsia líquida es más útil para el seguimiento de la enfermedad una vez establecido el diagnóstico mediante análisis de tejido, o cuando el tejido es insuficiente para realizar pruebas moleculares. Una biopsia líquida negativa no descarta una reordenación de ALK.

Cómo se informan los resultados

Los resultados de ALK se informan como positivos (reordenamiento detectado) o negativos (no se detectó reordenamiento), con una nota sobre el método de prueba utilizado. Los informes de NGS generalmente especifican el socio de fusión y la variante cuando se identifican; por ejemplo, "fusión EML4-ALK, variante 1 (E13; A20)" . Los informes de IHC indican la intensidad de la tinción y el sistema de puntuación utilizado, y un resultado positivo generalmente se describe como una tinción citoplasmática fuerte y difusa en las células tumorales.

Algunos informes de secuenciación de nueva generación (NGS) detectarán una fusión de significado incierto: una reorganización estructural que involucra a ALK , pero con un gen asociado o punto de ruptura no caracterizado. Estos resultados deben ser analizados con un oncólogo torácico, ya que su relevancia clínica podría requerir una investigación más exhaustiva.

Qué significa el resultado

Reordenamiento ALK positivo. An ALK El gen de fusión está presente en las células cancerosas. El tumor se origina, al menos en parte, por la vía de señalización ALK anómala y se espera que responda a la terapia con inhibidores de ALK. Este es un hallazgo de gran relevancia clínica. Para la enfermedad avanzada, un inhibidor de ALK de nueva generación —actualmente alectinib (Alecensa) o lorlatinib (Lorbrena)— es el tratamiento de primera línea recomendado, según ensayos clínicos que demuestran una supervivencia libre de progresión superior en comparación con los agentes de generaciones anteriores y una excelente actividad contra las metástasis cerebrales, que son frecuentes en el cáncer de pulmón con reordenamiento de ALK. El tratamiento con un inhibidor de ALK se administra mediante una tableta oral diaria, sin necesidad de quimioterapia intravenosa en el tratamiento de primera línea.
Reordenamiento ALK negativo. No ALK Se detectó fusión en las regiones evaluadas por la prueba. No se espera que la terapia con inhibidores de ALK sea efectiva. El plan de tratamiento se guiará por otros hallazgos moleculares, la expresión de PD-L1 y el estadio del cáncer. Es importante destacar que un resultado negativo en una plataforma no necesariamente excluye una translocación de ALK. Si la sospecha clínica persiste (por ejemplo, un joven no fumador con adenocarcinoma en quien no se observan otras mutaciones impulsoras), se podría considerar realizar una prueba complementaria con un método diferente.
Resultado equívoco o límite. Esto puede ocurrir con la inmunohistoquímica (tinción débil o heterogénea) o con la hibridación fluorescente in situ (FISH) (un porcentaje límite de células reordenadas). En estos casos, se debe utilizar un método de análisis alternativo o complementario —generalmente la secuenciación de nueva generación basada en ARN— para aclarar el resultado antes de tomar decisiones sobre el tratamiento.

Inhibidores de ALK: generaciones y resistencia

Uno de los aspectos más importantes del tratamiento del cáncer de pulmón con reordenamiento de ALK es comprender que existen múltiples generaciones de inhibidores de ALK y que la elección del fármaco, así como la secuencia de fármacos a lo largo del tiempo, afecta significativamente a los resultados a largo plazo.

De primera generación: crizotinib (Xalkori). El inhibidor de ALK original, ahora raramente utilizado como terapia de primera línea en el CPNM con reordenamiento de ALK, porque los agentes de segunda y tercera generación han demostrado ser superiores. Crizotinib también actúa sobre MET y ROS1, que son relevantes en esos contextos específicos.
Segunda generación: ceritinib (Zykadia), alectinib (Alecensa), brigatinib (Alunbrig). Más potente que crizotinib y con mayor capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica, lo cual es fundamental dado que los cánceres de pulmón con reordenamiento de ALK presentan una alta tasa de metástasis cerebrales. Alectinib se convirtió en la opción de primera línea preferida tras el ensayo ALEX; brigatinib también está aprobado como tratamiento de primera línea tras el ensayo ALTA-1L.
Tercera generación: lorlatinib (Lorbrena). El inhibidor de ALK más potente disponible actualmente, con la cobertura más amplia de mutaciones de resistencia a ALK conocidas y la mayor penetración en el sistema nervioso central. El ensayo CROWN demostró una supervivencia libre de progresión superior con lorlatinib en comparación con crizotinib, y ahora es la opción de primera línea preferida en muchos centros para pacientes con CPNM avanzado con reordenamiento de ALK, en particular aquellos con afectación cerebral o con alto riesgo de metástasis cerebrales.

Cuando un cáncer progresa a pesar del tratamiento con un inhibidor de ALK, el mecanismo de resistencia determina el siguiente tratamiento. La resistencia puede producirse por mutaciones en el propio gen ALK (resistencia dirigida) o por la activación de vías de señalización alternativas que evitan por completo a ALK (resistencia no dirigida). Es fundamental repetir las pruebas moleculares —a menudo mediante biopsia líquida y biopsia tisular— en el momento de la progresión para orientar la elección de la terapia posterior.

Reordenamientos de ALK y metástasis cerebrales

Los pacientes con cáncer de pulmón con reordenamiento de ALK presentan una mayor tasa de metástasis cerebrales que los pacientes con otros subtipos de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), tanto al momento del diagnóstico como durante el tratamiento. Esta es una de las consideraciones prácticas más importantes en el manejo del cáncer de pulmón con reordenamiento de ALK. Los inhibidores modernos de ALK, en particular alectinib, brigatinib y lorlatinib, son altamente efectivos para controlar la enfermedad sistémica e intracraneal debido a su buena capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica. En pacientes que desarrollan metástasis cerebrales durante el tratamiento con un inhibidor de ALK, la decisión de continuar con la terapia dirigida a ALK, cambiar a un agente de última generación o añadir radioterapia se toma de forma individualizada. La resonancia magnética cerebral se incluye frecuentemente en la estadificación y el seguimiento de los pacientes con cáncer de pulmón con reordenamiento de ALK.

Reordenamientos de ALK: línea germinal vs. somática

Al igual que las mutaciones del EGFR en el cáncer de pulmón, las translocaciones del ALK son somáticas: se originan en las células cancerosas durante la vida del paciente y no son hereditarias. Los pacientes no deben preocuparse de que su translocación del ALK pueda transmitirse a sus hijos, y los familiares no necesitan someterse a pruebas de detección del ALK por este motivo.

Qué pasa después

Si se encuentra un reordenamiento de ALK, Su oncólogo le recomendará la terapia con inhibidores de ALK. Para la enfermedad avanzada, actualmente se prefiere alectinib o lorlatinib en la mayoría de los centros. El tratamiento consiste en una tableta oral diaria. Generalmente se realizan pruebas de imagen cerebral para evaluar la presencia de metástasis cerebrales antes o al inicio del tratamiento. Su oncólogo le explicará los posibles efectos secundarios, el calendario de seguimiento y los síntomas a los que debe prestar atención.
Si el resultado es negativo, La terapia con inhibidores de ALK no está indicada. Se revisará el perfil molecular completo y el tratamiento se planificará en función de otros hallazgos, como la expresión de PD-L1, otras mutaciones susceptibles de tratamiento y el estadio de la enfermedad.
Si el resultado es equívoco, Se realizarán pruebas adicionales antes de tomar una decisión sobre el tratamiento. En la mayoría de los casos, esto no debería retrasar significativamente el inicio del tratamiento.
Durante el tratamiento: La respuesta al tratamiento con inhibidores de ALK se evalúa generalmente mediante tomografía computarizada a intervalos regulares. Si el cáncer progresa, se recomendará repetir las pruebas moleculares para identificar el mecanismo de resistencia y determinar el siguiente paso.

Preguntas para hacerle a su médico

¿Se le ha realizado una prueba a mi tumor para detectar reordenamientos de ALK? En caso afirmativo, ¿qué método se utilizó y cuál fue el resultado?
Si mi prueba de ALK da positivo, ¿qué inhibidor de ALK se me recomienda y por qué?
¿Mi tumor tiene metástasis cerebrales y cómo influye eso en la elección del inhibidor de ALK?
¿Qué efectos secundarios debo esperar de la terapia con inhibidores de ALK y cómo se controlan?
¿Con qué frecuencia se realizarán exploraciones para controlar mi respuesta al tratamiento?
Si mi cáncer progresa a pesar de estar tomando un inhibidor de ALK, ¿se repetirán las pruebas para averiguar el motivo?
¿Existen otras mutaciones impulsoras en mi tumor además de la mutación ALK?
¿Existen ensayos clínicos que estudien nuevos tratamientos dirigidos a ALK para los que yo podría ser candidata?