视网膜母细胞瘤：解读您的病理报告

视网膜母细胞瘤是一种起源于未成熟视网膜细胞（位于眼球后部的感光组织）的癌症。它是儿童最常见的眼癌。大约每15,000至18,000名新生儿中就有1名患病。几乎所有病例都在5岁前确诊，三分之二的病例在2岁前确诊。

视网膜母细胞瘤的诊断与其他大多数癌症不同，因为医生通常不进行眼部活检。本文专为家长和监护人撰写，解释了医生为何在不进行活检的情况下诊断视网膜母细胞瘤，眼球摘除后病理报告的内容，以及为何建议每个孩子都进行基因检测。

视网膜母细胞瘤的病因是什么？

视网膜母细胞瘤的发生是由于发育中的视网膜细胞内两个RB1基因拷贝都停止运作所致。RB1是一种抑癌基因，其正常功能是阻止细胞在不应该分裂的时候分裂。每个细胞都携带两个RB1基因拷贝，分别来自父母双方，只有当同一个细胞内的两个RB1基因拷贝都丢失时，才会形成肿瘤。

这两个拷贝的丢失方式将视网膜母细胞瘤分为两种类型，而这种差异对整个家庭来说都很重要。

• 遗传性视网膜母细胞瘤。 约占40%的病例。患儿出生时全身每个细胞都携带一个功能异常的RB1基因拷贝。此时，视网膜细胞只需再发生一次改变即可。肿瘤往往出现较早，通常双眼都会出现，而且每只眼睛往往不止一个部位。大多数患儿的这种改变是新近发生的，而非遗传而来，父母双方均不携带该基因。
• 非遗传性视网膜母细胞瘤。 约占60%的病例。这两种变化均发生在受孕后单个视网膜细胞内。这些肿瘤通常只影响一只眼睛，而且通常为单个肿瘤，不会增加兄弟姐妹或未来子女的患病风险。

所有双眼患有肿瘤的儿童，以及所有有家族史的儿童，都患有遗传性肿瘤。大约15%的单眼患有肿瘤的儿童最终也被确诊为遗传性肿瘤。这就是为什么检测并不局限于双眼患病的儿童。少数肿瘤的RB1基因功能正常，但却携带大量名为MYCN的基因拷贝。这种情况通常发生在婴幼儿的单眼，且不具有遗传性。

视网膜母细胞瘤的症状有哪些？

视网膜母细胞瘤通常不会引起疼痛，年幼的儿童也无法描述视力变化。因此，其症状通常是由家长或临床医生从外部观察到的。

• 一只白色的瞳孔。 称为白瞳症。瞳孔反射的是白色而非红色，通常在闪光灯照片中首先被发现。这是最常见的症状。
• 一只可以向内或向外转动的眼睛。 称为斜视。这是第二常见的症状，当肿瘤影响到该眼的视力时就会发生。
• 眼睛红肿或疼痛。 通常是后期的征兆。
• 视力不佳或眼球增大。 这也是后期出现的症状，有时也是孩子第一次接受检查的原因。

已知携带 RB1 基因改变的家族中的儿童从出生起就按计划接受检查，他们的肿瘤通常在出现任何症状之前就被发现。

如何作出诊断？

视网膜母细胞瘤是少数无需活检即可确诊的癌症之一。眼科专家会在儿童全身麻醉的情况下，通过对视网膜进行详细检查来诊断该病。检查仪器利用光线和放大功能来观察眼底。超声和核磁共振成像（MRI）也会配合使用，影像学上肿瘤内的钙沉积物能够有力地支持诊断。

通常会避免进行眼部针刺或手术活检。将器械穿过眼壁可能会将肿瘤细胞带出眼外，使原本可以治愈的肿瘤变成扩散性肿瘤。因此，与几乎所有其他儿童癌症不同，这种癌症的治疗通常无需病理报告即可开始。

视网膜母细胞瘤的病理报告仅在眼球摘除术（称为眼球摘除术）后才会出具。眼球摘除术通常作为首选治疗方案，用于治疗已发展到无法保眼的阶段；或者在其他保眼治疗无效的情况下进行。该报告会详细描述肿瘤的情况，以及是否已扩散到视网膜以外的其他眼部结构。

眼球摘除后，病理学家要检查什么

视网膜母细胞瘤眼球摘除术后，病理学家会检查整个眼球，而不是只取一小块样本。手术过程中，负责将信号从眼睛传递到大脑的视神经会被切断。为了避免其余样本受到污染，会先取切断的视神经末端进行检查。

在显微镜下，视网膜母细胞瘤由细胞核呈圆形、胞质极少的微小细胞组成。许多肿瘤中，细胞围绕一个小空间形成环状结构，称为弗莱克斯纳-温特斯坦纳菊形团，这表明细胞正试图分化为视网膜。坏死（肿瘤组织死亡）和钙化（钙沉积）很常见，也是术前影像学检查可以检测到的内容之一。免疫组织化学染色，包括CRX和突触素等染色，仅在影像学表现不明确时使用。

大部分检查并非集中于肿瘤本身，而是关注其周围结构。病理学家会检查脉络膜（视网膜下方的血管层）、视神经（眼球前部）以及巩膜（坚韧的白色外层）。在这些部位发现的情况将决定下一步的治疗方案。

病理报告中的高风险特征

视网膜母细胞瘤眼球切除术后，病理报告会指出是否存在某些特征。这些特征被称为高危特征，它们可以识别出肿瘤细胞可能已扩散到眼外的儿童，因此这些儿童术后接受化疗可能获益。大约五分之一到四分之一的眼球切除病例中至少会发现一种高危特征。

• 大面积脉络膜侵犯。 肿瘤侵入脉络膜（视网膜下方富含血管的层），直径达3毫米或更大。脉络膜血管丰富，这使得肿瘤细胞能够扩散到身体其他部位。
• 视神经板后侵犯。 肿瘤沿视神经延伸，越过筛板（一种筛状结构）。报告将侵袭描述为筛板前、筛板内或筛板后，其中只有筛板后侵袭本身才属于高风险类型。
• 前段侵犯。 虹膜、睫状体或眼球前部充满液体的空间内的肿瘤。
• 巩膜或巩膜外延伸。 肿瘤长入或穿过眼球白色外壁，这意味着它已经到达眼眶。
• 脉络膜和视神经均受累。 少量脉络膜侵犯以及任何视神经受累，大多数医疗中心都将其视为高风险，尽管单独出现其中任何一项都不算高风险。

脉络膜浸润深度小于3毫米本身并不被认为是高风险的，视神经受累但止于筛板之前的病例也不被认为是高风险的。在这些情况下，通常不需要化疗。由于这些测量结果指导治疗，因此通常会由另一位经验丰富的眼科病理学家对切片进行复核。

手术切缘

视网膜母细胞瘤标本的边缘是指视神经的切缘，也就是外科医生切开视神经以切除眼球的位置。病理学家会检查该切缘是否存在肿瘤细胞，并报告切除的视神经长度。

阴性切缘意味着切缘处未见肿瘤细胞。阳性切缘意味着肿瘤已扩散至切缘，并且可能残留在眼眶内。这是视网膜母细胞瘤病理报告中最令人担忧的单一发现，通常需要进行更强化的治疗，例如化疗联合眼眶放疗。外科医生会尽可能安全地切除尽可能多的视神经，以降低这种情况发生的概率。

基因检测及其对家庭的意义

对于所有确诊为视网膜母细胞瘤的儿童，无论受累眼数多少，也无论家族中是否有其他成员患病，都建议进行基因检测。检测方法是通过血液样本寻找RB1基因的变化，如果眼球已摘除，通常也会检测肿瘤组织。这与仅针对肿瘤组织的检测不同，因为它会检查孩子出生时就携带的DNA。

结果将改变孩子及其亲属接下来的命运。

• 发现生殖系RB1基因改变。 孩子患有遗传性病变。他/她未来的每个孩子都有50%的概率遗传到同样的病变，因此兄弟姐妹可能需要接受检测。孩子需要持续检查剩余的眼睛，并进行大脑松果体区域的影像学检查，因为该区域有时会发生相关肿瘤。
• 未发现生殖系RB1基因改变。 这种肿瘤几乎可以肯定不具有遗传性。兄弟姐妹和未来子女的患病风险与普通人群相近，通常可以停止对亲属进行眼科检查。
• MYCN 扩增伴 RB1 正常。 少数发生于婴幼儿的肿瘤。这些肿瘤不具有遗传性，也不会给其他家庭成员带来风险。

遗传服务机构会安排检测，遗传咨询师会向每位亲属解释检测结果及其意义。您可以在我们的文章《什么是遗传性癌症综合征？ 》中了解更多信息。

舞台和团体

视网膜母细胞瘤有多种不同的描述系统，您孩子的病历中可能会出现几种不同的描述。每种描述都针对不同的问题。

• A组至E组。 适用于眼内仍有肿瘤的情况，并描述通过治疗挽救该眼球的可能性。A组肿瘤较小，且远离视野中心。E组眼球肿瘤范围广泛，通常需要切除。
• pT分期。 眼球摘除后，病理学家根据肿瘤侵入脉络膜、视神经和眼壁的程度来判定肿瘤类型。这是……的一部分 TNM系统 用于治疗多种癌症。
• H类。 该检查与分期不同，且专门针对视网膜母细胞瘤。它记录是否存在生殖系RB1基因改变，或者改变情况未知，因为遗传性会影响终身治疗。
• 整体舞台。 描述该疾病是否仅限于眼睛，是否已扩散到眼眶，或者是否已扩散到骨髓或脑脊液等远处部位。

预后是什么？

如果视网膜母细胞瘤局限于眼内，并在经验丰富的医疗中心接受治疗，超过95%的患儿可以存活。这是儿童癌症中治愈率最高的之一。这既反映了肿瘤的生物学特性，也反映了肿瘤通常在扩散到眼外之前就能被发现的事实。

预后主要取决于肿瘤是否已扩散至眼外。一旦肿瘤扩散至眼眶、视神经边缘或远处部位，治疗难度极大，生存率也大幅下降。在全球范围内，实际生存率远低于上述数据，因为在许多国家，患儿往往在肿瘤扩散至眼外后才接受治疗。造成这种差异的主要原因是诊断延误，而非肿瘤本身。

生存与保住眼球和保住视力是两个不同的问题。即使孩子被治愈，也可能失去一只眼睛；而接受治疗的眼睛的视力取决于肿瘤相对于视网膜中心的位置。失去一只眼睛的孩子通常会安装义眼，并且适应良好。

晚年罹患第二原发性癌症

患有遗传性视网膜母细胞瘤的儿童，其体内每个细胞都携带相同的、功能异常的RB1基因。这会增加他们日后罹患其他癌症的风险。最常见的是骨肉瘤和其他肉瘤，这两种癌症约占此类继发性癌症的一半，其次是皮肤黑色素瘤，以及老年患者罹患的其他癌症。

风险取决于治疗方式。对于未接受头部放射治疗的遗传性先天性多发性硬化症患儿，成年后患病率估计约为20%。而对于接受过体外放射治疗的患儿，患病率历史上曾高达40%至50%，因此现在尽可能避免使用这种放射方式。非遗传性先天性多发性硬化症患儿的患病风险与普通人群相近。

这种风险程度足以证明终身随访的必要性，但又低到大多数幸存者不会罹患第二种癌症。切实可行的措施包括成年后继续在癌症康复诊所接受治疗、保护皮肤免受阳光照射以及避免吸烟。如果出现新的骨痛或肿块，应立即就医，而不是观察等待。

诊断后会发生什么？

视网膜母细胞瘤的治疗通常在专门治疗此类肿瘤的中心进行。治疗团队通常包括眼科肿瘤专家、儿科肿瘤专家、遗传学家和病理学家。由于该病的诊断无需活检，因此最初的决策主要依据体格检查和影像学检查结果，而非病理报告。

多种治疗方法旨在挽救眼球。化疗药物可以通过导管注入眼部动脉，也可以直接注射到眼内，用于清除漂浮在眼胶中的肿瘤细胞，或者通过静脉注射。冷冻和激光治疗适用于较小的肿瘤，放射性斑块可以暂时缝合在眼球表面。当肿瘤过大，上述方法均无效，或者眼球已经失明且疼痛难忍时，则需要进行眼球摘除术。

眼球摘除后，病理报告将决定是否需要进一步治疗。高危因素会导致术后化疗，而视神经边缘的肿瘤则需要化疗联合放疗。随访包括在肿瘤仍可能形成的几年内，对剩余眼球进行多次麻醉下检查，以及对家族成员进行基因检测。对于患有遗传性眼球疾病的儿童，随访将持续到成年。

问你的医生的问题

• 肿瘤是在一只眼睛还是双眼？是否发现了多个肿瘤？
• 被分配到哪个组了？这是否意味着眼睛可以保住？
• 我的孩子是否接受过RB1基因突变的基因检测？检测结果何时出来？
• 如果发现生殖细胞突变，这对我的其他孩子和未来的妊娠意味着什么？
• 兄弟姐妹需要进行眼科检查吗？应该从几岁开始检查？
• 如果摘除了一只眼睛，病理报告中是否发现了任何高风险特征？
• 脉络膜受侵程度如何？肿瘤沿视神经延伸了多远？
• 视神经边缘是否无肿瘤？
• 这些切片是否由具有眼科病理学经验的病理学家进行过审核？
• 手术后是否需要化疗或放疗？为什么？
• 接受治疗的眼睛或未接受治疗的眼睛可以期待怎样的视力？
• 需要多久进行一次麻醉下检查，每次检查持续多长时间？
• 针对第二原发癌的长期监测计划是什么？
• 治疗是在临床试验中进行还是按照标准方案进行？

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