癌症中的NTRK融合

作者：Jason Wasserman 医学博士 FRCPC
2026 年 3 月 21 日

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NTRK融合是一种染色体重排，它将NTRK1、NTRK2或NTRK3这三个基因中的一个与另一个基因融合，产生一种异常的融合蛋白，持续驱动癌细胞生长。NTRK基因通常编码一类称为原肌球蛋白受体激酶（TRK A、B和C）的受体蛋白，它们在神经系统的发育和维持中发挥着重要作用。当这些基因在癌细胞中发生重排时，产生的TRK融合蛋白会持续激活，传递不受控制的生长信号。NTRK融合之所以特别重要，并非在于其发生率高（仅占常见癌症的1-3%），而在于其治疗效果显著：无论癌症起源于身体的哪个部位，TRK抑制剂等药物在NTRK融合阳性肿瘤中均能取得极高的反应率。这种不依赖于肿瘤类型的活性——同一种药物基于共同的分子改变而非癌症的起源组织，对多种不同类型的癌症有效——代表了现代肿瘤学中最重要的概念性进步之一。

测试内容

人类基因组包含三个 NTRK 基因，每个基因编码不同的 TRK 受体蛋白：

  • NTRK1 编码 TRKA，TRKA 通常由神经生长因子 (NGF) 激活。
  • NTRK2 编码 TRKB，通常由脑源性神经营养因子 (BDNF) 激活。
  • NTRK3 编码 TRKC，通常由神经营养因子-3 (NT-3) 激活。

在癌症中，染色体重排会将这三个基因中的任何一个与另一个基因融合，形成融合蛋白。在这种融合蛋白中，TRK的激酶信号结构域持续激活，无论细胞是否需要分裂，都会持续传递生长和存活信号。目前已在三个NTRK基因中鉴定出80多种不同的融合伴侣，涵盖多种癌症类型。尽管融合伴侣和癌症类型如此繁多，但所有NTRK融合都具有相同的基本机制——TRK激酶的失调激活——并且都预示着对TRK抑制剂药物的敏感性。

NTRK融合的发生频率因癌症类型而异：

  • 频率极高（大于 50-90%）： 婴儿纤维肉瘤（NTRK3），分泌性乳腺癌（NTRK3），唾液腺分泌性癌（NTRK3），以及先天性间叶性肾瘤（NTRK3）— 一组罕见的肿瘤，其中 NTRK 融合基本上是决定性的分子事件。
  • 中等频率（5-25%）： 某些甲状腺癌、尖形黑色素瘤、不携带 KIT/PDGFRA 突变的胃肠道间质瘤 (GIST) 以及一些脑肿瘤，包括神经胶质瘤。
  • 低频（1-3%）： 非小细胞肺癌、结直肠癌、胰腺癌以及许多其他常见的实体瘤。虽然在任何一种单一癌症类型中都较为罕见，但这些常见癌症加起来却占NTRK融合阳性患者总数的最大比例。

NTRK融合基因与肿瘤类型的关系：诊断和治疗意义

由于NTRK融合广泛存在于多种癌症中，且其意义在不同肿瘤类型间差异巨大，因此了解阳性结果在特定临床情况下的意义至关重要。在某些癌症中，NTRK融合本身就是诊断的关键特征。而在另一些癌症中，它则是在常规分子谱分析中偶然发现的，但却具有很高的临床应用价值。无论NTRK融合的发现与否，治疗方案均相同——即TRK抑制剂治疗——但该发现的诊断价值以及检测的紧迫性会因肿瘤类型而异。

婴儿纤维肉瘤

婴儿纤维肉瘤是一种罕见的软组织肿瘤，几乎只发生于婴幼儿，通常表现为四肢或躯干快速生长的肿块。它是已知NTRK融合基因最丰富的肿瘤之一：约90%的病例携带ETV6-NTRK3融合基因，因此，在适当的临床和病理背景下发现这种融合基因几乎可以确诊该疾病。在TRK抑制剂问世之前，婴儿纤维肉瘤的标准治疗方法是积极的化疗——通常随后进行手术，有时甚至需要截肢。TRK抑制剂的出现彻底改变了这一现状。拉罗替尼和恩曲替尼在婴儿纤维肉瘤中的有效率超过90%，许多肿瘤在手术前显著缩小或完全消失。在某些患者中，可以完全避免手术，或者只需进行比以往更简单的手术。目前，NTRK 检测被认为是婴幼儿纤维肉瘤诊断时的必要步骤，TRK 抑制剂疗法可用于术前缩小肿瘤（新辅助治疗）或治疗无法完全切除的病灶。因此，在幼儿软组织肿瘤中发现ETV6-NTRK3融合基因不仅仅是治疗选择的决定性因素，更是一项具有变革意义的诊断事件，能够改变整个临床治疗进程。

乳腺分泌性癌

乳腺分泌性癌是一种罕见的乳腺癌亚型，其特征在于显微镜下可见的细胞分泌分泌物，以及ETV6-NTRK3融合基因的高发生率（约90%的病例存在该融合基因）。与唾液腺中的同名癌一样，分泌性乳腺癌的部分特征也与这种融合基因有关，当组织学表现提示该类型时，检测该融合基因有助于确诊。局限性分泌性乳腺癌的预后通常优于大多数乳腺癌，但当其发展至晚期或转移阶段时，TRK抑制剂治疗是一种高效的治疗选择。已报道的系列研究显示，拉罗替尼治疗分泌性乳腺癌的有效率非常高，这反映了ETV6-NTRK3融合基因是该肿瘤类型的主要驱动因素。对于已确诊为分泌性乳腺癌且病情进展至晚期的患者，如果尚未进行NTRK融合基因检测（特别是ETV6-NTRK3融合基因检测），则应进行该项检测。

唾液腺分泌性癌

唾液腺分泌性癌（也称乳腺类似分泌性癌，或MASC）是一种唾液腺肿瘤，其显微特征和分子谱与分泌性乳腺癌极为相似。约90%的病例存在ETV6-NTRK3融合基因，检测该融合基因现已成为具有相应形态学特征的唾液腺肿瘤诊断流程中的必要环节——它有助于将分泌性癌与其他在显微镜下外观相似的唾液腺肿瘤区分开来。在晚期或转移性唾液腺分泌性癌中，TRK抑制剂治疗已显示出较高的缓解率，部分患者甚至达到完全缓解。鉴于该肿瘤的罕见性以及传统化疗在转移性治疗中的疗效有限，ETV6-NTRK3融合基因的发现以及TRK抑制剂的问世，对于此类患者而言是一项重大进展。

先天性间叶性肾瘤

先天性间叶性肾瘤是一种罕见的肾脏肿瘤，主要发生于新生儿和婴幼儿。细胞变异型（复发风险最高的亚型）在大多数病例中存在ETV6-NTRK3融合基因。该融合基因有助于确诊并识别高危患者。对于局限性病变，通常仅需手术即可治愈。对于少数无法完全切除或复发的病例，TRK抑制剂治疗可作为一种靶向治疗选择，替代更具侵袭性的化疗——考虑到这些患者年龄极小，以及细胞毒性治疗可能对婴幼儿造成长期影响，这一点尤为重要。

甲状腺癌

NTRK融合——涉及所有三个NTRK基因——在乳头状甲状腺癌中的发生率约为5%至25% ，其发生频率因患者年龄和地域而异。NTRK融合在儿童和青少年乳头状甲状腺癌中更为常见，尤其是在有辐射暴露史的患者（例如切尔诺贝利核事故幸存者）中，NTRK1和NTRK3融合的发生率超过20%。在散发性乳头状甲状腺癌成人患者中，NTRK融合虽然较少见，但一旦出现仍具有重要的临床意义。对于放射性碘难治性或转移性甲状腺癌伴NTRK融合，TRK抑制剂治疗是一种有效的治疗选择，且有效率高。目前，该疗法已被纳入甲状腺癌治疗指南，用于治疗这类患者。

神经胶质瘤和中枢神经系统肿瘤

NTRK融合——尤其是NTRK2和NTRK3融合——见于部分胶质瘤，包括儿童低级别胶质瘤和部分成人高级别胶质瘤。儿童低级别胶质瘤是一组生物学异质性较高的肿瘤，NTRK融合是其中几种可靶向的驱动基因改变之一。对于既往治疗后复发或进展的NTRK融合阳性脑肿瘤患儿，TRK抑制剂已显示出显著疗效。拉罗替尼和恩曲替尼均能以具有临床意义的程度穿透血脑屏障，并已证实可观察到颅内反应。因此，在脑肿瘤中发现NTRK融合不仅仅是一项研究发现，更是一项可指导临床决策的结果，尤其是在其他治疗方案无效的情况下，应考虑使用TRK抑制剂进行治疗。

胃肠道间质瘤 (GIST)

大多数胃肠道间质瘤（GIST）由KIT或PDGFRA基因突变驱动，并使用伊马替尼及相关药物治疗。然而，部分GIST——特别是发生于儿童和青少年胃部的GIST，以及某些综合征背景下发生的GIST——缺乏KIT和PDGFRA基因突变，而是由NTRK融合（最常见的是NTRK3 ）或其他基因改变驱动。这些野生型GIST对伊马替尼耐药，但可能对TRK抑制剂有效。建议对缺乏KIT和PDGFRA基因突变的GIST进行NTRK融合基因检测，尤其是在儿童和青少年患者中，因为这类GIST在这些人群中更为常见。

常见实体肿瘤：肺癌、结直肠癌和胰腺癌

在非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌中，NTRK融合的发生率约为1%至3%。虽然这些常见癌症本身较为罕见，但总体而言，受影响的患者数量仍然相当庞大。在这些情况下，NTRK融合通常是在全面的分子谱分析中偶然发现的，而非诊断预期的改变。然而，其治疗意义与其他NTRK融合阳性癌症相同：TRK抑制剂疗法疗效显著，在支持拉罗替尼和恩曲替尼获批的临床试验中，这些肿瘤类型的缓解率均超过70%。对于已确诊NTRK融合的晚期肺癌、结直肠癌或胰腺癌患者，TRK抑制剂疗法是目前针对该阶段癌症最有效的靶向治疗方案之一。

为什么要进行这项测试？

  • 确定是否符合 TRK 抑制剂治疗的条件。 拉罗替尼（Vitrakvi）和恩曲替尼（Rozlytrek）均获批用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤，且不限肿瘤类型——这意味着只要存在NTRK融合基因，无论癌症起源于何处，它们都可用于治疗任何类型的癌症。这是一项具有里程碑意义的监管决定，体现了分子靶点而非肿瘤起源组织有时应决定治疗方案的原则。这两种药物在临床试验中均取得了较高的缓解率——在多种NTRK融合阳性肿瘤中均稳定高于70%。
  • 避免无效治疗。 在以NTRK融合为主要驱动因素的癌症中，靶向TRK抑制比标准化疗疗效显著更佳。识别这种融合基因可确保这些患者不会接受治疗不足。
  • 对一种意外或罕见的肿瘤进行定性。 在NTRK融合基因非常常见的肿瘤类型中——例如婴儿纤维肉瘤或分泌性乳腺癌——NTRK检测对于诊断至关重要，并直接决定治疗方案。在这些罕见病例中，检测到NTRK融合基因可以将原本需要强效化疗的治疗方案转变为对耐受性良好的口服靶向药物有效的治疗方案。
  • 支持临床试验资格。 旨在克服对第一代药物耐药性的新型 TRK 抑制剂正在进行临床开发，了解 NTRK 融合状态是参与试验的必要条件。

哪些人应该接受检测

随着不区分肿瘤类型的药物获批范围扩大，NTRK融合基因检测指南也在不断发展。检测建议取决于癌症类型：

  • 建议进行普遍检测： 所有晚期或转移性非小细胞肺癌、结直肠癌以及其他几种常见晚期实体瘤患者，均应在诊断时进行NTRK融合基因检测，作为全面分子谱分析的一部分。包括ESMO和ASCO在内的主要指南均建议对晚期实体瘤进行广泛的NTRK检测，尤其是在进行全面NGS检测时。
  • 针对特定罕见肿瘤类型的反射性检测： 对于NTRK融合发生率高的肿瘤——包括婴儿纤维肉瘤、乳腺或唾液腺分泌性癌以及先天性间叶性肾瘤——NTRK检测（特别是针对NTRK融合基因阳性的肿瘤） NTRK3 建议将融合术作为诊断流程的常规部分，无论处于哪个阶段，因为融合术可能具有诊断意义，而且治疗意义是立竿见影的。
  • 对中等发病率肿瘤进行选择性检测： 对于甲状腺癌、脑肿瘤、胃肠道间质瘤和梭形细胞黑色素瘤，建议在适当的临床情况下进行 NTRK 检测。

实际上，NTRK融合基因检测最有效的方法是将其作为综合NGS检测的一部分，同时评估所有相关的驱动基因。单独进行NTRK检测效率较低，并且在大型癌症中心越来越少见。

测试是如何进行的

由于NTRK基因融合伴侣数量众多（三个基因共有80多个），因此NTRK融合检测面临着特殊的技术挑战。没有一种检测方法能够以相同的灵敏度检测出所有可能的融合，而检测方法的选择对阴性结果的可靠性至关重要。

下一代测序 (NGS)

全面的下一代测序 (NGS)是首选的检测方法，尤其是基于 RNA 的 NGS，它可以直接对肿瘤细胞产生的信使 RNA 进行测序，并能检测任何表达的融合转录本，而无需考虑融合基因。基于 RNA 的 NGS 是检测 NTRK 融合最灵敏、最全面的方法，也是最有可能识别罕见或新型融合的方法。基于 DNA 的 NGS 检测也可以通过识别基因组水平的结构变异来检测 NTRK 重排。然而，它们可能会漏检一些融合——特别是那些涉及复杂重排或基因内缺失的融合——因此，如果条件允许，通常首选基于 RNA 的检测。

荧光原位杂交 (FISH)

FISH技术通过识别NTRK基因两侧探针的分离情况来检测NTRK基因重排。NTRK1 、NTRK2和NTRK3需要分别进行FISH检测，因此全面的FISH检测需要耗费大量资源。FISH无法识别融合伴侣，并且对某些类型的重排灵敏度有限。在具备NGS能力的中心， FISH很少被用作NTRK融合基因的主要检测方法。

免疫组织化学 (IHC)

使用泛TRK抗体（可同时检测所有三种TRK蛋白）的免疫组织化学方法已成为一种实用且广泛应用的NTRK融合筛查工具。在NTRK融合发生率较高的肿瘤类型中——尤其是婴儿纤维肉瘤和分泌性癌——强阳性、弥漫性泛TRK免疫组化染色高度提示存在潜在的NTRK融合。然而，免疫组化也存在一些重要的局限性：某些NTRK融合会导致弱阳性或阴性免疫组化染色，而某些非融合性改变也可能出现阳性染色。因此，理想情况下，在制定治疗方案之前，应使用分子方法（NGS或FISH）对阳性免疫组化结果进行确认；此外，阴性免疫组化结果并不能在所有情况下都完全排除NTRK融合。

液体活检

无细胞循环肿瘤DNA检测可以检测NTRK融合基因，但与其他结构重排一样，其敏感性低于基于组织的方法。当无法获得组织样本或组织样本不足，或用于疾病进展监测时，液体活检最为有用。液体活检结果为阴性并不能排除NTRK融合基因，当临床需要时应进行组织检测。

结果如何报告

NTRK融合检测结果报告为阳性（检测到融合）或阴性（未检测到融合），并具体说明涉及的基因（NTRK1、NTRK2或NTRK3）、融合伴侣以及可识别的特定断点或外显子连接处。典型的NGS阳性报告可能为：“检测到ETV6-NTRK3融合”或“确认TPM3-NTRK1融合，外显子7-11”。

免疫组化报告将使用经过验证的评分系统，记录染色模式（胞质、核或膜）以及染色强度和范围。使用泛TRK抗体观察到的强弥漫性胞质染色模式与潜在的融合基因密切相关。

部分NGS报告会识别出涉及NTRK基因及其未知伴侣的结构变异。这些结果应与肿瘤内科医生讨论，并在必要时与分子肿瘤委员会讨论，因为可能需要进行确证性检测或功能评估以确定其临床意义。

结果意味着什么

  • NTRK 融合阳性（NTRK1、NTRK2 或 NTRK3 中的任何一种）。 癌细胞中存在NTRK融合基因。肿瘤的生长至少部分由组成型激活的TRK融合蛋白驱动，预计会对TRK抑制剂疗法产生反应。拉罗替尼（Vitrakvi）和恩曲替尼（Rozlytrek）均已获批用于治疗NTRK融合基因阳性的实体瘤，且无需考虑肿瘤类型。汇总的临床试验数据显示，拉罗替尼在多种肿瘤类型中均取得了约75%的总缓解率，且缓解持续时间长（许多患者的缓解持续一年以上），耐受性良好。在NTRK融合基因是主要驱动因素的肿瘤类型中，缓解率更高：在婴儿纤维肉瘤和分泌性癌中，缓解率已超过90%，并且在相当一部分患者中观察到完全缓解（影像学检查未检测到癌细胞）。在肺癌、结直肠癌和胰腺癌等常见实体瘤中，已观察到超过 70% 的缓解率，与化疗相比，疗效非常显著。恩曲替尼的全身缓解率与化疗相当，并且还显示出中枢神经系统活性，因此当存在脑转移或脑转移风险时，恩曲替尼是更佳的选择。两种药物均以每日口服胶囊的形式服用。您的肿瘤科医生会根据您的具体癌症类型、中枢神经系统受累情况、既往治疗以及其他个体因素，与您讨论哪种药物更适合您。
  • NTRK融合基因阴性。 在本次检测评估的区域中未检测到NTRK融合。基于此结果，不建议进行TRK抑制剂治疗。需要注意的是，阴性结果的可靠性取决于所使用的检测方法：基于RNA的NGS检测覆盖范围最广，阴性结果也最可靠，而IHC和基于DNA的方法可能会漏检某些融合。如果仅通过IHC或有限的分子检测方法获得阴性结果，但临床上仍高度怀疑存在NTRK融合（例如，在NTRK融合高发的肿瘤类型中），则可能需要与病理学家讨论进行确诊性检测。
  • IHC结果不明确，需要进行分子检测确认。 弱阳性或异质性泛TRK免疫组化染色可见于伴有或不伴有NTRK融合的肿瘤中。在这种情况下，建议在制定治疗方案前进行NGS或FISH分子检测以确认结果。不确定的免疫组化结果提示需要进行进一步检测，但并非启动或停止TRK抑制剂治疗的依据。

TRK抑制剂及其耐药性

第一代TRK抑制剂——拉罗替尼和恩曲替尼——具有较高的缓解率，但与其他靶向疗法一样，大多数患者最终都会产生耐药性。耐药机制包括：

  • 靶向耐药性： TRK激酶结构域内的突变——特别是溶剂前沿（TRKA的G595R突变，TRKC的G623R突变）和门控位点的突变——会损害药物结合，但保留融合蛋白的激酶活性。这些突变可通过疾病进展过程中的重复分子检测发现。
  • 脱靶抗性： 激活旁路信号通路（如 KRAS 突变、MET 扩增或其他改变），使癌症能够独立于 TRK 信号继续生长。

第二代TRK抑制剂——包括selitrectinib和repotrectinib——专门用于克服靶向耐药突变，目前已获批准或正处于后期临床开发阶段。当NTRK融合阳性癌症患者在使用第一代TRK抑制剂治疗后病情进展时，建议进行重复分子检测，包括液体活检和组织活检，以确定耐药机制并指导后续治疗方案的选择。

NTRK融合与脑转移

NTRK融合基因在不同类型的肿瘤中发生脑转移的倾向差异很大。尤其是在肺癌中，NTRK融合基因通常与其他与中枢神经系统扩散相关的驱动基因同时出现，因此可能发生脑转移。恩曲替尼（Entrectinib）已证实具有颅内活性，当存在脑转移或脑转移风险较高时，恩曲替尼可能优于拉罗替尼（larotrectinib）。瑞波替尼（Repotrectinib）是一种第二代TRK/ROS1抑制剂，也显示出中枢神经系统穿透性。您的肿瘤科医生会在诊断时评估中枢神经系统状况，并在必要时建议进行脑部影像学检查。

NTRK融合：生殖系与体细胞

实体瘤中发现的NTRK融合几乎都是体细胞性的——它们在患者生前于癌细胞内产生，并非遗传而来。生殖系NTRK改变与罕见的先天性疾病相关，与癌症中发现的体细胞融合截然不同。肿瘤中存在体细胞NTRK融合的患者无需担心将其遗传给子女，因此其家庭成员无需进行NTRK筛查。

接下来发生什么

  • 如果检测到 NTRK 融合： 您的肿瘤科医生会与您讨论TRK抑制剂疗法——拉罗替尼或恩曲替尼——作为一种治疗选择。选择哪种药物取决于您的癌症类型、是否存在脑转移或脑转移风险、其他分子检测结果以及当地药物的可及性。这两种药物均为每日口服。您的肿瘤科医生会详细说明预期副作用（通常可控）和监测方案。如果您的癌症类型中NTRK融合具有诊断意义（例如婴儿纤维肉瘤或分泌性癌），则NTRK融合的存在也有助于确诊。这可能直接影响是否需要化疗。
  • 如果未发现NTRK融合， TRK抑制剂疗法不适用。其他分子检测结果、PD-L1表达以及癌症类型将指导治疗。
  • 如果仅通过免疫组化法获得的结果不明确， 在做出治疗决定之前，应安排使用 NGS 进行分子确诊。
  • 在使用第一代 TRK 抑制剂治疗期间出现进展时， 强烈建议重复进行分子检测以确定耐药机制。第二代TRK抑制剂已上市或可通过临床试验获得，即使对拉罗替尼或恩曲替尼产生耐药性，也可能取得疗效。

问你的医生的问题

  • 我的肿瘤是否已进行 NTRK 融合检测？如果是，则采用的是 NGS、FISH 还是 IHC 方法？
  • 如果发现 NTRK 融合，涉及的是哪个基因——NTRK1、NTRK2 还是 NTRK3——以及融合伴侣是什么？
  • 我应该选择哪种 TRK 抑制剂——拉罗替尼还是恩曲替尼？为什么？
  • 我是否患有脑转移？这会如何影响药物的选择？
  • 如果我的 NTRK 检测结果通过 IHC 或有限面板检测为阴性，我是否应该进行基于 RNA 的 NGS 确认检测？
  • TRK抑制剂治疗可能有哪些副作用？如何应对这些副作用？
  • 如果我的癌症在使用 TRK 抑制剂治疗期间出现进展，是否会进行重新检测？是否有第二代 TRK 抑制剂可用？
  • 是否有针对TRK靶向治疗的新疗法的临床试验，我可能符合参加条件？

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