肺癌中的BRAF突变

作者：Matthew Cecchini，医学博士、哲学博士、加拿大皇家内科医师学会会员
2026 年 3 月 20 日

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BRAF基因编码一种蛋白激酶——一种在MAPK信号通路中发挥中继作用的酶，该通路控制细胞生长和分裂。在正常细胞中，BRAF以严格调控的方式将来自激活的表面受体（包括RAS蛋白）的信号传递到下游细胞的其他部分。当BRAF基因发生突变时，这种中继开关会持续激活，在缺乏正常调控的情况下持续驱动细胞增殖。BRAF突变存在于约2-4%的非小细胞肺癌中。与黑色素瘤（其中绝大多数病例由单一BRAF突变（V600E）引起）不同，肺癌携带的BRAF突变类型更为广泛，并非所有突变都具有相同的治疗意义。其中最重要的亚型，即BRAF V600E突变型肺癌，可以通过BRAF抑制剂和MEK抑制剂联合用药进行治疗，这种联合用药可达到较高的缓解率，并显著改善携带该特定突变患者的预后。

测试内容

BRAF蛋白位于RAS-RAF-MEK-ERK信号级联（也称为MAPK通路）中。该通路是细胞将外部生长信号转化为细胞分裂的主要机制之一。BRAF从上游蛋白（RAS）接收激活信号后，激活MEK，MEK激活ERK，ERK进入细胞核并开启参与细胞生长的基因。在BRAF突变的癌症中，即使上游RAS信号缺失，BRAF仍保持活性，使下游通路持续激活。

肺癌中的BRAF突变发生在基因的几个不同位置，并根据其生物学行为和治疗意义分为不同的功能类别：

  • BRAF V600E（I级）。 V600E突变是指600位密码子上的缬氨酸被谷氨酸取代。这是肺癌中最常见的BRAF突变，约占非小细胞肺癌（NSCLC）所有BRAF突变的50%。V600E突变产生的BRAF蛋白以单体形式具有高活性（不依赖于RAS），并驱动强烈的、持续的ERK信号通路。目前，这是唯一获批联合靶向治疗的肺癌BRAF突变。BRAF V600E突变型肺癌更常见于女性、从不吸烟者或轻度吸烟者，且几乎全部为腺癌。
  • 非V600 BRAF突变（II类和III类）。 BRAF基因还存在其他一些突变，例如G469A（II类）和D594G（III类）等，这些突变发生在不同的密码子上。它们激活MAPK通路的机制与V600E突变不同。有些突变以二聚体而非单体的形式传递信号，有些突变的激酶活性降低或缺失，但通过其他途径激活该通路。这些突变对用于治疗V600E突变的药物无效，目前通常没有获批疗法可以靶向治疗，但临床试验正在探索新的治疗方法。肺癌中非V600 BRAF突变与吸烟史的相关性比V600E突变更强。

为什么要进行这项测试？

  • 识别 BRAF V600E 并确定是否适合接受 BRAF/MEK 抑制剂联合治疗。 达拉非尼（Tafinlar）联合曲美替尼（Mekinist）——一种BRAF抑制剂与一种MEK抑制剂的组合——已获批用于治疗BRAF V600E突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。临床试验中，该方案的客观缓解率超过60%，且疗效持久。确定具体的突变类型是判断哪些患者适合接受此治疗的唯一方法。
  • 区分可干预的 BRAF 突变和不可干预的 BRAF 突变。 由于BRAF V600E突变和非V600E突变在治疗上的意义截然不同，因此了解具体的突变类型（而不仅仅是BRAF发生突变）至关重要。仅报告“检测到BRAF突变”而不具体说明突变类型，不足以指导治疗方案的制定。
  • 全面表征肿瘤的分子特征。 全面的分子谱分析可以同时识别所有可干预的基因改变。BRAF 检测是这一更广泛分析的一部分，其他检测还包括 EGFR、ALK、KRAS、ROS1、MET、RET 等基因。
  • 指导免疫治疗决策。 部分BRAF突变型肺癌表现出显著的PD-L1表达，可能对免疫检查点抑制剂有反应，特别是对于目前尚无靶向治疗的非V600 BRAF突变型肿瘤。PD-L1检测与BRAF检测同时进行，是标准诊疗流程的一部分。
  • 支持临床试验资格。 针对非V600突变的BRAF抑制剂、新一代BRAF抑制剂以及联合治疗策略的研究正在进行中。明确具体的BRAF突变类型将有助于选择合适的临床试验。

哪些人应该接受检测

目前的指南建议对以下人群进行BRAF基因突变检测：

  • 所有晚期或转移性非小细胞肺癌患者 确诊时进行全面的分子谱分析。
  • 患有肺腺癌的患者，特别是虽然指南通常建议将所有 NSCLC 亚型作为综合检测的一部分进行检测，但 BRAF 突变最常在 NSCLC 中发现。

实际上，BRAF 检测是在诊断时作为综合 NGS 检测的一部分，与所有其他主要的肺癌生物标志物检测同时进行，而不是单独进行。

测试是如何进行的

肺癌BRAF突变检测采用与其他肺癌驱动基因检测相同的分子平台。

下一代测序 (NGS)

对肿瘤组织进行全面的二代测序 (NGS)是首选方法。基于 DNA 的 NGS 检测板可对BRAF的相关外显子（特别是包含 V600 密码子的第 15 外显子）进行测序，并报告所有检测到的变异及其对应的氨基酸变化。NGS 优于单基因检测，因为它能够同时表征所有其他相关的肺癌基因，识别可能影响治疗决策的共突变，并避免后续的多次检测。必须报告具体的变异类型（例如，V600E、G469A、D594G），而不仅仅是指出存在 BRAF 突变。

基于 PCR 的检测

基于PCR的检测方法能够高灵敏度地检测特定的BRAF突变，尤其是V600E突变，在一些无法进行NGS检测或需要快速获得结果的中心会采用这种方法。然而，这类检测通常只能评估有限数量的突变，并且可能会漏检非V600E变异。当有组织样本时，NGS通常是首选。

液体活检

无细胞循环肿瘤DNA检测可以检测血液中的BRAF V600E和其他BRAF点突变。BRAF V600E作为一种单核苷酸变异，非常适合通过液体活检进行检测。当无法获得或组织样本不足以进行二代测序（NGS）时，或者在治疗期间需要监测病情时，液体活检尤其有用。液体活检结果为阴性并不能排除BRAF突变，当临床问题重要且组织样本可获得时，应进行组织检测。

结果如何报告

BRAF 检测结果采用标准蛋白质命名法报告，并明确指出具体的氨基酸变化——例如，“检测到 BRAF p.V600E (c.1799T>A)”或“检测到 BRAF p.G469A”。如果结果确认未发生突变，则报告为“BRAF 野生型”或“未检测到致病性 BRAF 变异”。

综合 NGS 报告还会注明变异等位基因频率 (VAF) ——携带突变的 DNA 拷贝的比例——并列出其他基因中的任何共突变，这可能与治疗计划的临床相关。

有些报告会指出突变的功能类别（I类、II类或III类），或者预测该突变是否为BRAF抑制剂敏感变异。如果报告中未包含这些信息，您的肿瘤科医生或分子肿瘤委员会可以根据现有证据解读该特定变异。

每个结果的含义

  • 检测到BRAF V600E。 BRAF V600E 突变是肺癌中最具治疗意义的突变类型。这种癌细胞携带 V600E 突变，导致 BRAF 蛋白持续过度激活，从而独立于上游 RAS 信号通路驱动 MAPK 信号持续激活。达拉非尼（Tafinlar）联合曲美替尼（Mekinist）已获批用于治疗 BRAF V600E 突变的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC)。达拉非尼直接抑制突变型 BRAF，而曲美替尼抑制下游蛋白 MEK，从而实现对该通路的双重阻断。联合用药比单药治疗更有效，并降低了单药 BRAF 抑制剂可能出现的特定耐药机制（MAPK 通路反常激活）的风险。在关键性临床试验中，既往接受过治疗的患者中，客观缓解率超过 60%，无进展生存期约为 10 个月，部分患者的缓解持续时间更长。该联合疗法为每日口服两种药物。您的肿瘤科医生将根据您的整体临床情况和 PD-L1 表达情况，讨论是否将此组合疗法作为一线治疗，或者免疫疗法（无论是否联合化疗）是否更合适。
  • 检测到非V600E BRAF突变（II类或III类）。 患者存在BRAF基因突变，但并非目前已获批靶向联合疗法的V600E突变。这些突变通过对达拉非尼/曲美替尼联合疗法（用于治疗V600E突变）反应较弱（甚至无效）的机制激活MAPK通路。目前尚无获批的靶向疗法专门针对肺癌中的非V600E BRAF突变。治疗方案将根据PD-L1表达水平制定，可能包括免疫疗法，并可联合或不联合化疗。由于多项临床试验正在研究针对非V600E BRAF突变的治疗方法，因此建议您与肿瘤科医生讨论参与临床试验的可能性。报告中将注明具体的突变类型，这可能与您未来是否符合临床试验的入组条件相关。
  • 未检测到BRAF突变（野生型）。 在所检测的区域中未发现BRAF突变。因此，不建议进行BRAF靶向治疗。完整的分子谱分析将指导治疗，包括评估其他驱动基因突变和PD-L1表达情况。

BRAF V600E 肺癌和免疫疗法

免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂疗法，彻底改变了肺癌的治疗。对于携带BRAF V600E突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，究竟应该采用免疫疗法、BRAF/MEK靶向治疗，还是两者联合治疗，成为一个亟待解决的问题。这两种治疗方法通常不联合使用，因为BRAF/MEK抑制剂与免疫检查点抑制剂同时使用会增加严重毒性反应的风险，尤其是肝脏炎症。标准的治疗方案通常是每次只采用一种治疗策略，治疗顺序则取决于患者的个体因素，包括PD-L1表达水平、体能状态、肿瘤负荷以及治疗反应的紧迫性。

对于PD-L1高表达的患者，一些肿瘤科医生可能会首先选择免疫治疗，并将BRAF/MEK联合疗法保留用于后续治疗。对于疾病进展迅速或PD-L1表达较低的患者，可能更倾向于首先使用达拉非尼联合曲美替尼。这一决定应与胸部肿瘤专科医生讨论后做出。

肺癌与其他癌症中的BRAF突变

携带 BRAF V600E 突变的肺癌患者可能会在黑色素瘤或甲状腺癌的背景下了解到 BRAF 靶向治疗，因为 BRAF V600E 突变在黑色素瘤和甲状腺癌中也很常见，并且这两种癌症都使用 BRAF 抑制剂。相同的药物——达拉非尼和曲美替尼——已获批用于治疗这些癌症，这可能会让患者感到安心。然而，BRAF V600E 在不同癌症类型中的行为存在显著差异，治疗方法也并非完全相同。患者应该就自身具体情况（携带 BRAF V600E 突变的肺癌）与医生进行沟通，而不是想当然地认为黑色素瘤或甲状腺癌的临床试验结果可以直接应用。

绝大多数肺癌病例中的BRAF突变是体细胞突变——它们产生于癌细胞内部，并非遗传而来。生殖系BRAF突变与罕见的发育综合征（例如心面皮肤综合征）相关，但与肺癌中发现的体细胞BRAF突变完全无关。患者无需担心其BRAF突变会遗传给子女，家庭成员也无需因此接受BRAF筛查。

接下来发生什么

  • 如果找到 BRAF V600E： 您的肿瘤科医生会与您讨论治疗方案，包括达拉非尼联合曲美替尼，以及根据PD-L1表达和其他临床因素可能需要的免疫疗法。达拉非尼和曲美替尼均为口服药物。您的肿瘤科医生会详细说明预期的副作用，包括发热、疲劳、皮肤变化等，以及监测计划。鉴于BRAF V600E突变型肺癌在某些患者中易发生脑转移，医生可能会建议您进行脑部影像学检查。
  • 如果发现非V600E BRAF突变： 目前尚无针对您特定突变的获批BRAF靶向治疗方案。治疗方案将根据PD-L1表达水平和整体分子特征制定。请咨询您的肿瘤科医生，了解是否有针对非V600 BRAF突变的临床试验正在进行。
  • 如果没有发现BRAF突变， 完整的分子检测结果将指导治疗。不建议进行BRAF靶向治疗。
  • 达拉非尼加曲美替尼治疗进展时： 建议重复进行分子检测以识别耐药机制。根据既往治疗史和疾病进展时的分子检测结果，治疗方案可能包括临床试验、免疫疗法或化疗。

问你的医生的问题

  • 我的肿瘤是否已进行 BRAF 基因突变检测？具体是哪种突变——V600E 还是其他突变？
  • 如果我携带 BRAF V600E 突变，达拉非尼联合曲美替尼治疗是否适合我？
  • 鉴于我的 PD-L1 表达水平，我应该先接受 BRAF/MEK 靶向治疗还是免疫治疗？
  • BRAF/MEK抑制剂和免疫疗法可以安全地联合使用吗？
  • 服用达拉非尼和曲美替尼可能会出现哪些副作用？如何应对这些副作用？
  • 如果我携带的BRAF突变不是V600E突变，有哪些临床试验值得我考虑？
  • 如果我的癌症在接受 BRAF/MEK 抑制剂治疗后病情恶化，我有哪些治疗方案？
  • 我的肿瘤还检测了哪些其他生物标志物？是否发现了其他可采取治疗措施的改变？

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