急性髓系白血病中的FLT3突变

栏目编辑：Kamran Mirza 医学博士、哲学博士
2026 年 9 月 5 日

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如果您的骨髓或血液检查结果显示存在FLT3基因突变，这意味着控制造血细胞生长和分裂的基因发生了改变。FLT3基因突变是急性髓系白血病中最常见的分子学发现之一，约30%的成年患者存在这种突变。FLT3基因突变有两种类型：FLT3-ITD和FLT3-TKD。它们的行为不同，对预后的影响也不同，并且都是一类称为FLT3抑制剂的药物的作用靶点。

本文解释了每种FLT3突变类型的含义、结果报告方式以及其对治疗方案的影响。此外，本文还解释了2022年风险分级系统的一项变更，该变更影响了FLT3检测结果的当前使用方式。较早的报告和网站尚未反映此项变更。

FLT3是什么？这些突变会造成什么影响？

FLT3基因编码一种名为FLT3的蛋白质，该蛋白质位于骨髓造血细胞的表面。FLT3就像一个接收器。当细胞外接收到正确的信号时，它会短暂激活，指示细胞生长和分裂。信号消失后，它又会关闭。在急性髓系白血病中，两种不同的突变会破坏这种关闭机制。

  • FLT3-ITD 是内部串联重复。 基因的一小段序列被复制并插入两次，就像连续输入两个单词一样。这段额外的序列位于蛋白质中通常使受体处于关闭状态的区域内。由于这段额外的序列的存在，蛋白质持续处于激活状态，不断地向白血病细胞发出分裂信号。FLT3-ITD突变存在于约25%的急性髓系白血病成人患者中。
  • FLT3-TKD 是一种酪氨酸激酶结构域突变-一个 编码中单个字母的改变会影响蛋白质中负责传递生长信号的部分。最常见的是D835。这种改变并非通过关闭信号通路，而是直接改变信号传导机制，从而使蛋白质保持激活状态。FLT3-TKD突变约占所有病例的5%至10%。

为什么要进行这项测试？

FLT3 检测是所有新确诊急性髓系白血病患者的标准分子检测项目之一。检测结果有两个作用：一是用于评估白血病治疗后复发的风险；二是识别适合接受 FLT3 抑制剂治疗的患者。目前，FLT3 抑制剂已从治疗初期开始使用，而不再局限于白血病复发后。

如果白血病复发，则需要重复检测，因为FLT3状态可能会发生变化。诊断时未携带FLT3突变的白血病在复发时可能获得突变，而诊断时存在的FLT3突变也可能消失。重复检测意味着治疗方案的制定将基于白血病当前的生物学特征，而不是其最初的特征。

测试是如何进行的？

FLT3 突变可在骨髓活检获得的白血病细胞中检测到，也可在大量原始细胞循环的血液样本中检测到。通常采用两种实验室方法，有时需要结合使用。

片段分析结合测序是一种靶向检测方法，仅检测FLT3基因中发生这些突变的区域。它快速可靠，仍然是FLT3-ITD的参考方法。新一代测序可以同时读取多个基因，并且由于所有突变的组合比单独检测FLT3更能预测疾病行为，因此它正日益成为主要的诊断平台。标准测序可能会遗漏较小的FLT3-ITD插入或对其测量不准确，因此，当明确怀疑FLT3-ITD时，仍然需要进行专门的片段分析。

结果如何公布？

FLT3 检测结果会针对每种突变类型分别报告，例如检测到或未检测到 FLT3-ITD，以及检测到或未检测到 FLT3-TKD。通常会对具体的突变进行描述。对于 ITD 突变，描述内容为插入序列的碱基对长度；对于 TKD 突变，则使用名称，例如 FLT3 D835Y。

对于FLT3-ITD突变，许多实验室还会报告等位基因比率，而有些实验室则报告变异等位基因频率。两者都描述了突变的程度。但该数值的用途已经发生了变化，这将在下一节中解释。

等位基因比例，以及它为何不再决定风险组

FLT3-ITD突变的等位基因比率比较样本中突变型FLT3的含量与正常型FLT3的含量。比率为0.5表示突变型FLT3的含量是正常型的一半。比率高于0.5表示突变型FLT3的含量高于正常型，这种情况发生在白血病细胞丢失正常拷贝或复制突变拷贝时。

多年来，FLT3-ITD 检测结果一直以 0.5 为界值，将检测结果分为高负荷组和低负荷组，这种划分方式改变了风险分组。2022 年欧洲白血病网络 (European LeukemiaNet) 风险分类修订版取消了这一划分。原因在于实际操作层面，而非生物学层面。不同实验室对该比率的测量方法不同，结果会因测量方法和样本中白血病细胞比例的不同而有所差异。各中心无法始终如一地应用该界值。

这一变化会带来两方面的影响。

  • 所有FLT3-ITD突变现在都属于中等风险组。 前提是不存在其他不良风险变化。无论该比率高低，也无论是否同时存在NPM1突变，此原则均适用。
  • NPM1 突变伴有任何 FLT3-ITD 都属于中间状态，不利于发生。 在之前的体系下，低负担的FLT3-ITD的NPM1被评为有利。因此，2022年之前的报告或网站可能会对同样的结果做出比当前体系更为乐观的描述。

这个数值并未从临床实践中消失。许多实验室仍然会报告该数值，一些治疗方案和临床试验仍然会使用该数值，一些医疗团队在决定是否进行干细胞移植时仍然会考虑该数值。如果您的报告中出现了该数值，您可以询问您的医疗团队如何处理该数值，而不是想当然地认为它决定了您的风险分组。

结果是什么意思？

FLT3 检测结果对您的意义取决于检测到的突变类型以及同时检测到的其他突变。切勿单独解读 FLT3 检测结果。

  • 检测到FLT3-ITD。 白血病细胞的增殖是由持续激活的FLT3受体驱动的。FLT3-ITD突变与诊断时较高的白细胞计数以及单纯化疗后较高的早期复发率相关。除非同时存在其他不良风险因素，否则FLT3-ITD突变通常将白血病归为中危组；如果同时存在其他不良风险因素，则以不良风险因素为准。FLT3抑制剂已显著改善了这类患者的预后。
  • 检测到FLT3-TKD。 这是蛋白质信号传导部分的点突变。就目前分类而言，它本身并不会使白血病进入更高风险组。但它仍然很重要，因为有些FLT3抑制剂对TKD突变有效，而有些则无效。
  • 均已检测到。 不常见。ITD 检测结果决定风险组别，抑制剂的选择需要综合考虑两者。
  • 均未检测到。 其他检测结果，包括NPM1、CEBPA、IDH1、IDH2、TP53以及染色体结果，可用于指导风险分层和治疗。诊断时阴性结果并不能排除FLT3基因突变，如果白血病复发，则需要重复检测。

FLT3抑制剂

FLT3抑制剂与FLT3蛋白结合，阻断其传递生长信号的能力，从而去除白血病细胞赖以生存的驱动因子。目前有三种FLT3抑制剂获批用于治疗急性髓系白血病，具体使用哪种取决于突变类型以及白血病是新诊断的还是复发的。

  • 米哚妥林。 对于适合接受强化治疗的新诊断FLT3突变型白血病患者，可在标准诱导化疗方案中加入该药物。在RATIFY试验中，与单纯化疗相比，该药物提高了生存率，四年生存率约为51%，而单纯化疗约为44%。该药物对ITD和TKD突变均有效。
  • 奎扎替尼。 该药物获批用于治疗新诊断的FLT3-ITD阳性白血病，需与诱导化疗和巩固化疗联合使用，并在之后继续作为维持治疗。在QuANTUM-First试验中，接受该药物治疗的患者三年生存率约为33%，而单纯化疗组的三年生存率约为26%。该药物特异性靶向FLT3-ITD突变，对TKD突变无效。
  • 吉瑞替尼。 一种选择性更高的抑制剂获批用于治疗复发性或难治性白血病。在 ADMIRAL 试验中，患者的中位生存期约为 9.3 个月，而接受标准挽救性化疗的患者中位生存期约为 5.6 个月。该抑制剂对 ITD 和 TKD 突变均有效，包括一些对其他 FLT3 抑制剂耐药的突变。

FLT3抑制剂也用于干细胞移植后的维持治疗。对于开始维持治疗时仍能检测到极低水平白血病的患者，其获益似乎最为显著。

FLT3 和干细胞移植

FLT3-ITD 检测结果是促使医生在首次缓解期讨论异基因造血干细胞移植的指征之一。在该手术中，患者在接受大剂量化疗后，将供者的造血细胞移植到骨髓中，供者的免疫系统可以帮助控制任何残留的白血病细胞。

治疗方案的选择并非仅取决于FLT3状态。年龄、整体健康状况、是否有合适的供体以及第一轮化疗后白血病清除情况等因素都会被纳入考量。诱导治疗后的残留病灶检测已成为最重要的决定因素之一。在一些医疗中心，携带FLT3-ITD突变且骨髓完全清除的患者所接受的治疗强度低于仅凭该突变所提示的强度。

可测量的残留病

治疗后，敏感的检测方法会寻找显微镜下无法看到的极少量白血病细胞。这被称为可测量残留病灶（简称MRD），较早的文献可能称之为微小残留病灶。化疗后发现残留白血病细胞与较高的复发风险相关，并可能改变移植或维持治疗的决策。

FLT3-ITD 是一种比其他一些微小残留病 (MRD) 标志物更难检测的指标。这种突变在诊断和复发之间可能会发生变化，因此复发的白血病可能不再携带该突变，而且检测极低水平的小片段插入在技术上要求很高。因此，MRD 通常采用PCR 检测其他标志物（例如 NPM1 突变）或流式细胞术进行监测。您的医疗团队会解释哪种方法适用于您的具体情况。

接下来会发生什么？

对于大多数新确诊的FLT3突变型急性髓系白血病且适合接受强化治疗的患者，下一步是诱导化疗联合FLT3抑制剂治疗。根据突变类型，通常使用米哚妥林或奎扎替尼。治疗必须尽快开始，因为急性髓系白血病可能在数天至数周内迅速进展。

诱导治疗后，会进行一次骨髓检查以确认白血病是否已缓解。如果缓解，则进行巩固治疗，通常此时会讨论是否需要进行干细胞移植。对于不适合接受高强度化疗的患者，会采用低强度联合化疗方案，有时会加用FLT3抑制剂。

如果白血病复发或治疗无效，医生会重复进行FLT3检测，吉瑞替尼是最常用的靶向治疗药物。此时，医生也会讨论临床试验，包括FLT3抑制剂与其他靶向药物的联合用药方案。

问你的医生的问题

  • 我是否携带 FLT3-ITD 突变、FLT3-TKD 突变，还是两者都有？
  • 综合考虑其他所有检测结果，我的FLT3检测结果会把我归为哪个风险组？
  • 我的报告中给出了等位基因比率。鉴于该指标已于 2022 年从风险分类中移除，您的团队是否还会使用该数值？
  • 我是否也携带 NPM1 基因突变？这两个结果结合起来会对我的未来产生什么影响？
  • 目前推荐使用哪种 FLT3 抑制剂？该抑制剂将与化疗联合使用、单独使用还是作为维持治疗？
  • 是否考虑进行干细胞移植？何时会做出决定？
  • 治疗后是否会检测残留病灶？如果会，将使用哪种标志物？
  • 如果 FLT3-ITD 不适合作为我的监测指标，那么应该用什么指标代替呢？
  • 如果我的白血病复发，需要再次进行FLT3检测吗？
  • 有哪些针对FLT3靶向治疗的临床试验是我应该了解的？

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