肝外胆管癌：解读您的病理报告

作者：Jason Wasserman MD PhD FRCPC 和 Catherine Forse MD FRCPC
2026 年 6 月 8 日

肝外胆管癌是一种起源于肝脏以外胆管的癌症——胆管是将胆汁从肝脏输送到肠道的细小管道，胆汁在肠道中帮助消化脂肪。它包括胆总管肿瘤以及肝管在肝脏出口附近的肿瘤。起源于左右肝管交界处的肿瘤通常被称为肝门部胆管癌。有关起源于肝内胆管的癌症的信息，请参阅我们关于肝内胆管癌的文章。

本文将帮助您了解病理报告中的发现——每个术语的含义以及它对您的治疗的重要性。

什么原因会导致肝外胆管癌？

肝外胆管癌与长期炎症或胆管损伤密切相关。多年的反复损伤、炎症和修复会导致胆管内壁细胞中基因改变的积累，随着时间的推移，少数此类细胞会开始不受控制地增殖。

已知风险因素包括：

• 原发性硬化性胆管炎 - 一种慢性疾病，会导致胆管瘢痕形成和狭窄，是北美和欧洲已知的最强风险因素。
• 胆管囊肿和先天性异常—— 先天性胆管结构差异，如胆总管囊肿。
• 慢性胆管阻塞或感染—— 胆结石或反复细菌性胆管炎引起的长期阻塞。
• 肝吸虫感染—— 寄生虫感染 维氏梭菌 or 华支睾吸虫在东南亚部分地区最为常见，会慢性损伤胆管。
• 其他因素—— 吸烟、慢性胰腺炎、某些代谢性疾病以及罕见的职业性化学物质暴露。

许多患者的病因不明。肝外胆管癌最常诊断于60至70岁的人群，男女发病率大致相同。

肝外胆管癌有哪些症状？

由于肝外胆管癌早期即可阻塞胆汁流动，因此症状通常在肿瘤相对较小时就已出现。最常见的症状是黄疸——皮肤和眼白发黄——病情可能迅速加重，也可能时好时坏。

其他症状可能包括瘙痒、尿色深、大便颜色浅或呈油腻状、右上腹疼痛或不适、疲劳、食欲不振、体重无故下降、恶心和呕吐。如果阻塞的胆管发生感染，则可能出现胆管炎，并伴有发热和寒战，通常需要紧急治疗。

如何作出诊断？

肝外胆管癌的诊断通常结合影像学检查、胆管内细胞或组织取样以及病理学家对样本的显微镜检查。磁共振成像（MRI）联合磁共振胰胆管造影（MRCP）、计算机断层扫描（CT）、超声和正电子发射断层扫描（PET）等影像学检查用于定位肿瘤、测量其大小、评估其扩散情况以及确定是否可以手术切除。典型的影像学表现是胆管狭窄或增厚，伴有上游胆管扩张。

由于胆管细小且难以触及，通常无法通过常规外科活检获取组织样本。取样通常是在内镜检查过程中进行的，最常用的是内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）或内镜超声（EUS）。在ERCP过程中，医生会将一根细管经口插入小肠，然后将一根细小的刷子或钳子推进胆管，采集细胞或少量组织样本。这些操作还可以同时放置支架以解除胆管阻塞。

在显微镜下，大多数肝外胆管癌为腺癌，这意味着它们会形成异常的腺样结构。这些腺体通常不规则且间距较大，周围环绕着称为促纤维增生性间质的致密瘢痕组织。肿瘤细胞常侵入周围组织，沿神经生长，并进入血管和淋巴管——这些特征有助于解释癌症的扩散能力。较少见的显微镜下形态包括肠型、黏液型、印戒细胞型、透明细胞型和微乳头状癌；罕见病例则表现出鳞状细胞癌、腺鳞癌或未分化癌的特征。病理学家还会寻找邻近胆管内壁的癌前病变，称为胆管上皮内瘤变，这支持了癌症是逐渐发展的观点。

刷取细胞学样本由游离细胞而非完整组织构成，因此诊断可能具有挑战性——尤其是在原发性硬化性胆管炎患者中，炎症本身会使细胞呈现异常形态。正因如此，刷取细胞学检查结果为阴性并不能完全排除癌症，有时需要进行免疫组织化学或分子生物学等其他检测以提高诊断准确性。

组织学分级

组织学分级描述的是肿瘤细胞在显微镜下与正常胆管细胞的相似程度。对于肝外胆管癌，分级主要取决于肿瘤形成可识别腺体的比例——这是肿瘤生长更有序、侵袭性更低的特征。分级有助于预测癌症的可能行为，也是指导治疗的几个因素之一。

• 差异化程度高—— 肿瘤95%以上由发育良好的腺体组成。这类肿瘤生长速度往往较慢，侵袭性也通常较低。
• 中等程度分化—— 肿瘤中50%至95%形成腺体。这是最常见的级别，其生物学行为介于分化良好和分化不良的肿瘤之间。
• 区分度差—— 不到50%的肿瘤会形成腺体。这些肿瘤结构更紊乱、更具侵袭性，也更容易扩散。

神经周围浸润

神经周围侵犯是指癌细胞在神经周围或沿神经生长。神经可作为肿瘤细胞扩散的途径，使其侵入邻近组织并超出肿瘤的可见边缘。神经周围侵犯在肝外胆管癌中较为常见，是病理报告中的一项重要发现，因为它与局部扩散风险增加、术后复发以及总体预后不良相关。

淋巴血管侵犯

淋巴血管侵犯是指癌细胞存在于细小的血管或淋巴管内。这些血管是人体循环系统的一部分，可使癌细胞扩散至淋巴结或其他远处器官。淋巴血管侵犯的存在提示癌症可能已经开始扩散，在病理报告中被视为不良预后因素。

手术切缘

切缘是指外科医生切开以切除肿瘤的组织边缘。由于胆管是一条管道，因此在胆管癌手术中通常需要检查几个不同的切缘——近端（上游）胆管切缘、远端（下游）胆管切缘以及周围软组织切缘。

• 负利润率—— 切缘未见癌细胞。这表明肿瘤已完全切除，也是患者长期生存的最佳保障。
• 差距很小—— 肿瘤细胞距离切缘仅几毫米，但尚未到达切缘。切缘接近切缘会增加局部复发的风险，您的外科医生会将此因素与肿瘤的其他特征结合起来考虑。
• 正利润率—— 切缘可见肿瘤细胞。阳性切缘提示复发风险较高，通常需要考虑额外的治疗，例如化疗或放疗。

切缘状态是肝外胆管癌最重要的因素之一，因为完全手术切除是治愈的最佳机会。

淋巴结

淋巴结是遍布全身的小型免疫器官。在肝外胆管癌中，癌细胞可通过淋巴管扩散至胆管周围、胰头周围以及附近大血管旁的邻近（区域性）淋巴结。手术过程中，外科医生会切除这些区域性淋巴结进行显微镜检查。

病理报告将列明检查的淋巴结总数以及含有癌细胞的淋巴结数量。区域淋巴结转移是复发的最强预测因素之一，且与较差的预后相关。目前的指南建议至少检查6个区域淋巴结，以便准确进行疾病分期。

生物标志物和分子检测

生物标志物和分子检测在肝外胆管癌中的重要性日益凸显，尤其对于晚期或复发性疾病，因为一旦发现特定的基因改变，便可采用越来越多的靶向治疗方法。目前的指南建议对所有晚期胆道癌患者进行全面的分子谱分析（通常采用二代测序）。下文将介绍与肝外胆管癌最相关的生物标志物。

赫2

HER2（也称ERBB2）是一种位于细胞表面并发出信号促进细胞生长的蛋白质。某些胆管癌——尤其是起源于肝外胆管和胆囊的胆管癌——会产生过多的HER2或含有额外的HER2基因拷贝。HER2的检测首先采用免疫组织化学（IHC）方法，该方法测量蛋白质的含量，结果以0至3+的等级报告。IHC结果为2+（结果不确定）的病例需要进行原位杂交（ISH或FISH）以计数HER2基因拷贝数。阳性结果（IHC 3+或ISH扩增）表明肿瘤符合HER2靶向治疗的条件，例如扎尼达单抗、曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗或图卡替尼联合曲妥珠单抗。

FGFR2 融合

FGFR2 是一种有助于控制细胞生长的基因。在某些胆管癌中——最常见于肝内胆管癌，但偶尔也见于肝外胆管癌——FGFR2基因的一部分会与其他基因融合，形成异常融合基因，从而驱动癌症的发生发展。FGFR2 融合基因通常通过二代测序技术检测。携带 FGFR2 融合基因的肿瘤可以使用靶向药物进行治疗，这些药物被称为 FGFR 抑制剂，包括培米替尼和夫替巴替尼。

IDH1突变

IDH1是一种参与细胞能量产生的酶。IDH1基因突变最常见于肝内胆管癌，但也偶见于肝外肿瘤。IDH1突变可通过对肿瘤组织进行分子检测来识别。检测结果呈阳性则表明该癌症符合靶向药物ivosidenib的治疗条件。

KRAS突变

KRAS基因有助于控制细胞生长；当发生突变时，其编码蛋白会持续处于“激活”状态，不断发出信号促进癌细胞生长。KRAS突变是肝外胆管癌中最常见的基因改变之一，约占所有病例的20%至40%，尤其常见于远处转移瘤。具体的突变类型对治疗至关重要：携带KRAS G12C突变的肿瘤（约占1%至2%）可使用靶向药物索托拉西布或阿达格拉西布进行治疗，而针对更常见的G12D突变的药物以及泛RAS抑制剂目前正在进行临床试验。任何携带KRAS突变的患者通常都是这些临床试验的良好候选者。

宝马V600E

BRAF基因发生突变后会导致细胞不受控制地生长。BRAF V600E突变在胆管癌中并不常见（约占1%至5%），但意义重大，因为携带这种突变的肿瘤可以使用达拉非尼和曲美替尼联合治疗，该联合疗法已获得批准，不局限于特定肿瘤类型，适用于所有癌症类型。

NTRK融合

NTRK 融合在胆管癌中非常罕见，但如果存在，则该肿瘤符合使用高效靶向药物（称为 TRK 抑制剂，如拉罗替尼或恩曲替尼）的条件，而这些药物的批准与肿瘤类型无关。

错配修复（MMR）和微卫星不稳定性（MSI）

错配修复系统是一组蛋白质，负责纠正DNA复制过程中出现的微小错误。当该系统功能异常时，肿瘤内会积累大量微小突变，这种情况被称为错配修复缺陷（dMMR）或微卫星不稳定性高（MSI-H）。MMR缺陷在胆管癌中并不常见，但一旦出现，该肿瘤即可根据肿瘤类型无关的适应症接受帕博利珠单抗治疗。dMMR或MSI-H结果也可能提示林奇综合征，这是一种遗传性疾病，会增加多种癌症的风险，因此应建议患者进行遗传咨询。

PD-L1

PD-L1是一种肿瘤可以用来逃避免疫系统攻击的蛋白质。在胆管癌中，无论PD-L1状态如何，免疫疗法联合方案（度伐利尤单抗或帕博利珠单抗联合化疗）均作为晚期患者的一线治疗方案，因此无需进行PD-L1检测即可开始治疗。但PD-L1仍可能作为更广泛的分子谱分析的一部分进行报告。

有关这些及其他生物标志物的更多信息，请访问生物标志物部分。

病理分期 (pTNM)

肝外胆管癌的分期采用美国癌症联合委员会（AJCC）第八版TNM分期系统，该系统综合考虑了肿瘤（T）、区域淋巴结（N）和远处转移（M）的信息。M分期几乎总是通过影像学检查而非病理学检查来确定。由于肝门部胆管癌和远端胆管癌的生物学行为不同，这两种肿瘤类型采用不同的T分期标准。

肿瘤分期（pT）——肝门部胆管癌

• pT1 — 肿瘤局限于胆管内，并向上延伸至肌肉层或周围纤维组织。
• pT2a — 肿瘤突破胆管壁，侵入周围脂肪组织。
• pT2b — 肿瘤侵入邻近肝组织。
• pT3 — 肿瘤侵犯一侧门静脉或肝动脉的分支。
• pT4 — 肿瘤侵犯双侧门静脉主干或其分支；肝总动脉；或双侧二级胆管，或侵犯单侧并累及对侧门静脉或肝动脉。

肿瘤分期（pT）——远端胆管癌

• pT1 — 肿瘤侵入胆管壁的深度小于 5 毫米。
• pT2 — 肿瘤侵入胆管壁深度为 5 至 12 毫米。
• pT3 — 肿瘤侵入胆管壁深度超过 12 毫米。
• pT4 — 肿瘤累及腹腔干、肠系膜上动脉或肝总动脉。

节点阶段 (pN)

• pN0 — 区域淋巴结未发现癌细胞。
• pN1 — 癌细胞已扩散至 1 至 3 个区域淋巴结。
• pN2 — 癌细胞已扩散至 4 个或更多区域淋巴结。

预后是什么？

肝外胆管癌患者的预后主要取决于肿瘤能否通过手术完全切除、疾病分期以及肿瘤的显微镜下特征。肝外胆管癌通常比肝内胆管癌发现得更早，因为它更容易阻塞胆汁流动并引起症状，但即便如此，它仍然是一种严重的疾病。

对于接受完整手术切除的患者，肺门周围肿瘤的五年生存率约为20%至40%，远端肿瘤的五年生存率约为20%至30%。当肿瘤无法完全切除或已发生扩散时，生存率显著降低；采用现代化疗联合免疫疗法治疗的晚期患者的中位生存期约为12至15个月。

与不良预后相关的病理特征包括：

• 手术切缘阳性—— 切缘处的肿瘤细胞；复发的最强可改变预测因素。
• 淋巴结转移—— 扩散至区域淋巴结；受累淋巴结越多，风险越高。
• 组织学分级高—— 分化不良的肿瘤更具侵袭性。
• 神经周围浸润—— 肿瘤沿神经生长，且往往远远超出肿瘤的可见边缘。
• 淋巴血管侵犯—— 肿瘤细胞位于小血管或淋巴管内。
• 较高 T 阶段 — 胆管壁更深层侵入或累及主要血管。
• 肿瘤体积较大—— 较大的肿瘤手术后更容易复发。

少数肿瘤呈乳头状生长模式，这种类型的肿瘤预后往往比典型的腺体形成型肿瘤要好。

诊断后会发生什么？

肝外胆管癌的治疗通常由一个多学科团队协调，该团队包括肝胆外科医生、肿瘤内科医生、放射肿瘤科医生、介入放射科医生和消化科医生。治疗方案取决于肿瘤在胆管中的位置、扩散程度以及患者的整体健康状况。

如果肿瘤可以通过手术切除，手术方式取决于肿瘤的位置。肝门部肿瘤通常需要切除受累的胆管以及部分肝脏，在某些情况下还需要切除部分胰腺。远端肿瘤通常采用胰十二指肠切除术（惠普尔手术）治疗，该手术切除胰头、部分小肠、胆囊和部分胆管。术后通常会给予卡培他滨化疗以降低复发风险，在某些情况下还可以加用放射治疗。

当无法进行手术时，晚期肝外胆管癌的一线治疗通常采用化疗（吉西他滨和顺铂）联合免疫疗法（度伐利尤单抗或帕博利珠单抗）。肿瘤携带特定基因改变（例如HER2扩增、FGFR2融合、IDH1突变、KRAS G12C突变、BRAF V600E突变或NTRK融合）的患者可能符合靶向治疗或临床试验的条件，这些治疗可在初始治疗前或初始治疗后进行。通常需要在内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）期间放置支架以解除胆管阻塞，从而治疗黄疸并预防感染。治疗后的随访通常包括定期影像学检查和血液检查，包括肿瘤标志物CA 19-9的检测。

问你的医生的问题

• 我的肿瘤具体位于胆管的哪个位置——肝门部还是远端？
• 我的肿瘤组织学分级是什么？
• 我的病理报告中是否存在神经周围浸润或淋巴血管浸润？
• 我的癌症处于病理分期（pTNM）哪一阶段？
• 如果我做了手术，手术切缘是阴性、接近阳性还是阳性？
• 检查了多少个淋巴结？其中有多少个淋巴结含有癌细胞？
• 肿瘤可以通过手术切除吗？还是已经扩散太广了？
• 我的肿瘤是否已检测过 HER2、FGFR2 融合、IDH1 突变、KRAS 突变、BRAF、NTRK 融合和错配修复状态？
• 如果发现 KRAS 突变，具体是哪种亚型（例如 G12C、G12D 或 G12V）？
• 我的分子检测结果中是否有任何结果可以通过靶向治疗来指导治疗？
• 我是否符合临床试验的条件？
• 手术后我需要接受化疗、免疫疗法、放射疗法还是联合疗法？
• 我是否需要植入支架来缓解胆管阻塞？如果需要，该如何处理？
• 后续影像检查和 CA 19-9 检测的计划是什么？
• 我是否有需要同时治疗的潜在肝脏或胆管疾病（例如原发性硬化性胆管炎）？