液体活检是一种检测血液样本而非肿瘤组织样本中是否存在癌症迹象的检查方法。最常见的液体活检方法是检测循环肿瘤DNA（ctDNA），这是一种癌细胞释放到血液中的微小遗传物质片段。通过读取这些片段，实验室只需抽取少量血液样本即可了解癌症的基因变化。液体活检是癌症治疗领域一个快速发展的分支，如果您的医生为了寻找治疗靶点、监测癌症反应或检查癌症是否复发而要求您进行血液检查，您可能会遇到液体活检。本文将用通俗易懂的语言解释什么是液体活检、ctDNA能够提供哪些信息以及无法提供哪些信息、如何利用检测结果以及需要注意的重要局限性。
什么是液体活检
液体活检是对体液（通常是血液）进行检测，以寻找癌症迹象。其名称与传统的组织活检形成鲜明对比，后者需要用针头或手术取出肿瘤组织。液体活检并非直接采集肿瘤样本，而是采集癌细胞释放到血液循环中的物质，这些物质可以通过手臂静脉的普通抽血获得。
虽然血液是目前最常用的样本，但同样的原理也适用于其他体液，例如尿液或肺泡液，具体取决于癌症类型。液体活检可以检测多种不同的物质，包括血液中循环的完整癌细胞和异常RNA，但最常用的目标，也是本文的重点，是循环肿瘤DNA。
什么是循环肿瘤DNA（ctDNA）
循环肿瘤DNA（ctDNA）由癌细胞产生的微小DNA片段组成，这些片段自由漂浮在血液中。癌细胞死亡并不断分解时，会将自身的DNA释放到血液中。这些肿瘤来源的DNA片段携带与癌细胞本身相同的基因改变，这正是它们如此重要的原因：读取ctDNA可以从血液样本中读取癌细胞的遗传密码。
一个重要的细节是，ctDNA 只是血液中游离 DNA 的一小部分。每个人血液中都含有一些 DNA 片段，这些片段是正常细胞在健康更新过程中释放的；这被称为游离 DNA (cfDNA)。在癌症患者体内，只有一小部分游离 DNA 来自肿瘤。检测和解读肿瘤来源的 ctDNA 需要灵敏的实验室方法，才能将其与正常 DNA 区分开来。此外，ctDNA 的含量会因癌症的类型、大小和位置而有很大差异。
如何进行液体活检
ctDNA液体活检通常与常规血液检查一样简单。只需从手臂静脉抽取少量血液样本，送至专业实验室，即可将游离DNA从血液中分离出来，并分析其是否存在肿瘤特异性基因改变。该方法无需手术或组织取样，这也是其主要优势之一。
在实验室中，肿瘤DNA的分析采用灵敏的分子方法，最常用的是新一代测序（NGS），它可以同时检测多个基因；或者采用PCR，它可以靶向特定的已知改变。由于ctDNA在细胞游离DNA总量中所占比例极小，这些检测旨在检测极低水平的改变。在ctDNA中通常可以检测到与组织样本中发现的相同的基因改变，例如突变和基因融合。
液体活检可用于哪些方面
读取循环肿瘤DNA（ctDNA）的液体活检可以为癌症治疗的多个方面提供支持，了解其具体用途有助于明确检测的原因。同样的血液检测方法可以服务于截然不同的目标。
- 寻找治疗靶点—— ctDNA可以揭示癌症中与靶向治疗相匹配的基因改变，例如肺癌中的EGFR突变。当组织样本难以获取或剩余组织不足以进行检测时，ctDNA尤其有用，它允许仅凭血液样本即可制定治疗方案。
- 监测治疗反应—— 血液中ctDNA的含量通常反映癌症的严重程度。治疗期间ctDNA水平下降可能表明癌症正在好转，而ctDNA水平停止下降或开始上升则可能提示治疗效果下降。
- 及早发现复发—— 治疗后，ctDNA水平升高可能是癌症复发的早期信号，有时甚至在影像学检查发现复发之前就能检测到。这种检测方法用于寻找残留或复发的微量癌细胞，因此有时也被称为检测微小残留病灶。
- 追踪基因随时间的变化—— 癌症会不断演变并产生新的基因改变，包括导致对原本有效的药物产生耐药性的改变。由于抽血检测易于重复进行，ctDNA 可以随时监测这些变化，而无需反复进行组织活检，从而指导治疗方案的调整。
液体活检与组织活检的比较
液体活检和传统组织活检都旨在揭示癌症的基因变化，但它们各有优势，通常联合使用而非相互替代。了解二者的优缺点有助于医生选择其中一种方法、另一种或两种方法结合使用。
液体活检的优势在于其简便性。它只需要抽取少量血液，因此创伤性更小，出血或感染的风险也更低，而且易于重复进行。它还可以一次性采集全身各处癌细胞脱落的DNA样本，从而捕捉到不同肿瘤部位之间的差异，而这些差异是单次组织活检（仅取自一个部位）可能遗漏的。相比之下，组织活检可以提供更大、更丰富的样本，使病理学家能够直接在显微镜下观察癌细胞，并且仍然是进行初步诊断的标准方法。由于每种方法都能发现对方可能忽略的信息，因此两者通常可以互补。
液体活检和ctDNA检测的局限性
虽然液体活检是一种很有价值的工具，但它也存在一些局限性，了解这些局限性有助于正确解读检测结果。ctDNA检测通过读取血液中的肿瘤DNA来进行检测，而多种因素会影响检测结果的可靠性。
- 敏感度—— 液体活检最重要的局限性在于它可能会漏诊真正存在的癌症。某些癌症，特别是早期癌症或某些特定类型的肿瘤，释放到血液中的循环肿瘤DNA（ctDNA）很少，因此阴性结果并不能排除癌症或可治疗的基因改变。当液体活检结果为阴性但仍怀疑存在特定改变时，建议进行肿瘤组织检测以确诊。
- 来自正常血细胞的错误信号—— 随着年龄增长，骨髓中的造血细胞会发生一些无害的基因改变，这种常见现象被称为克隆性造血。这些改变会出现在血液样本中，并可能被误认为是癌症来源的DNA，这也是为什么ctDNA检测结果需要谨慎解读，而不能简单地将其视为结果的原因之一。
- 需要结合临床情况才能理解的结果—— ctDNA检测结果不能孤立解读。其意义取决于癌症类型、分期、既往治疗以及影像学和临床表现。液体活检结果是医疗团队需要综合考虑的信息之一。
液体活检用于健康人群的癌症筛查
血液检测的另一种用途也备受关注：利用液体活检对无症状且未确诊癌症的人群进行癌症筛查。这些检测通常被称为多癌早期检测（MCED），与本文其余部分所述的ctDNA检测不同，后者用于已确诊癌症的患者，以指导和监测治疗。
多癌种早期检测旨在通过单次血液样本，在症状出现之前发现多种癌症的迹象。这是一个前景广阔且发展迅速的领域，但仍处于研究阶段，此类检测并不能取代现有的筛查方法，例如乳房X光检查或结肠镜检查。无论检测结果为阳性还是阴性，都必须谨慎解读，并需通过标准检测进行确认。如果您正在考虑或已经接受过此类检测，请务必与医生仔细讨论检测结果。
患者关于液体活检经常提出的实际问题
液体活检和组织活检一样准确吗？
这取决于具体问题。如果是为了检测特定的基因改变以指导治疗，那么液体活检阳性结果通常是可靠的。主要问题在于阴性结果，因为液体活检可能会漏掉组织检测能够发现的改变，尤其是在癌细胞释放的循环肿瘤DNA（ctDNA）很少的情况下。因此，如果液体活检结果为阴性，但仍怀疑存在可治疗的改变，通常会进行组织检测。
液体活检可以取代组织活检吗？
通常不能完全替代组织活检。组织活检仍然是初步诊断癌症的标准方法，可以让病理学家直接检查癌细胞。液体活检通常与组织检测结合使用，或在难以获取组织的情况下使用，而不是完全替代组织检测。
为什么医生可能会重复进行液体活检？
由于液体活检只需抽取血液样本，因此易于重复进行，而定期重复检测往往正是其目的所在。连续检测可以追踪癌症对治疗的反应，及早发现癌症复发，或揭示影响后续治疗方案选择的新基因变化。
液体活检结果为阴性是否意味着我没有患癌？
不。ctDNA检测结果为阴性仅表示该样本中未检测到肿瘤DNA，并不一定意味着没有癌症存在。有些癌症释放的ctDNA非常少，因此即使癌症仍然存在，检测结果也可能为阴性。阴性结果需要结合影像学检查、体格检查和整体临床情况进行解读。
问你的医生的问题
- 为什么推荐进行液体活检？它具体会检测哪些方面？
- 这项检查是为了寻找治疗靶点、监测我的癌症病情，还是检查癌症是否复发？
- 我是否还需要进行组织活检，还是仅进行液体活检就足够了？
- 如果液体活检结果为阴性，下一步该怎么做？
- 我应该如何理解ctDNA水平随时间推移而上升或下降的变化？
- 结果会不会反映的是我血液细胞的无害变化，而不是我的癌症？
- 液体活检结果将如何与我的影像检查和其他检查结果结合起来？
- 在我的治疗期间，这项检查可能会重复进行几次？
- 该测试检测的是许多基因还是仅检测特定基因？是否存在遗漏的变化？
- 多久才能出结果？治疗方案可以等结果出来后再做决定吗？
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