慢性淋巴细胞白血病中的17p染色体缺失和TP53突变

卡姆兰·米尔扎（Kamran Mirza）医学学士、哲学博士、FCAP
2026 年 4 月 6 日

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如果您的检测结果显示存在17p 缺失或TP53 突变，则这两种发现均与同一基因——TP53——相关，并且它们共同构成了慢性淋巴细胞白血病(CLL)中最具临床意义的分子发现。17p 缺失会从白血病细胞中移除一个 TP53 基因拷贝；TP53 突变则会损害或破坏剩余拷贝的功能。单独发现其中任何一种都对治疗具有重大影响。当两者同时存在时，白血病细胞失去了所有功能正常的 TP53 基因拷贝，而这些基因拷贝是其对抗细​​胞不受控制增殖的最重要保护机制之一。在 CLL 中，这种组合是最明确的信号，表明标准化疗无效，需要从一开始就使用能够完全绕过这一缺陷的靶向药物。本文将解释这些发现的意义，为什么需要进行这两项检测，以及检测结果如何影响 CLL 治疗过程中的每一个治疗决策。

测试内容

每个细胞都含有两份TP53基因拷贝——一份来自父母双方。TP53基因编码一种名为p53的蛋白质，它在细胞内扮演着守护者的角色：当细胞的DNA受损时，p53会介入，要么暂停细胞活动以进行修复，要么在损伤过于严重时触发细胞自毁。这种自毁过程是人体对抗癌症最重要的防御机制之一。

在 CLL 中，该保护系统可以通过两种方式禁用，并且这两种方式都会分别进行测试：

  • 17p缺失。 此 TP53 该基因位于17号染色​​体的短臂上，在称为17p的区域。当这条染色体的一部分被删除——即从细胞中物理丢失——时，该基因的拷贝就会丢失。 TP53 寄宿在那块碎片上的生物也随之消失了。一份守护基因就此消失。
  • TP53突变。 A 突变 基因编码的改变会导致p53蛋白无法合成，或者产生一个功能异常的p53蛋白，使其无法正常发挥作用。即使该基因物理上存在，突变也能像基因缺失一样有效地使其沉默。

当慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞的一条染色体上存在17p缺失，而另一条染色体上存在TP53突变时，两个基因拷贝均失活。该细胞完全没有功能性p53蛋白。这种情况称为双等位基因缺失——意味着两个拷贝均已失活——它与最具侵袭性的疾病行为和最强的化疗耐药性相关。

但即使TP53基因仅发生一次突变——无论是缺失还是单独的突变——在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中也具有临床意义。这是因为CLL细胞本身就依赖于许多基因的一个功能拷贝，而即使丢失一个功能正常的TP53拷贝也会显著降低细胞对DNA损伤的反应能力。如需更详细地了解p53如何作为细胞守护者发挥作用，以及为何其缺失会导致化疗耐药，请参阅关于血液癌症中TP53突变的相关文章。

为什么两项测试都需要？

两种完全不同的检测方法可以检测17p缺失和TP53突变，但它们各自检测的内容都不一样。只进行其中一种检测无法得出完整的结果。

荧光原位杂交（FISH）技术用于检测17p缺失，它利用荧光探针检测17号染色​​体上TP53基因所在区域的物理位置是否存在。FISH可以检测出该基因的一个拷贝缺失，但无法判断剩余拷贝是否正常。例如，如果慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者不存在17p缺失，但剩余拷贝中存在TP53基因突变，则FISH检测结果可能完全正常。

TP53 突变可通过新一代测序(NGS) 检测——这项技术能够详细读取TP53基因的遗传密码，并识别出改变或破坏蛋白质功能的密码变化。测序可以发现突变，但无法检测缺失——一个细胞如果丢失了 17p 染色体的一条完整拷贝，从剩余拷贝产生的序列来看，它似乎仍然拥有两条拷贝。

因此，目前的指南建议将17p缺失的FISH检测和TP53测序作为标准CLL分子检测的一部分同时进行。两者结合可以全面了解TP53的状态。单独进行任何一项检测都可能遗漏具有临床意义的异常。

为什么要进行这些测试？

在 CLL 中，检测 17p 缺失和 TP53 突变有两个原因：一是识别对化疗无反应的患者，二是指导选择有效的靶向治疗。

许多标准的慢性淋巴细胞白血病（CLL）治疗方案——包括氟达拉滨、环磷酰胺和苯丁酸氮芥——都是化疗药物，其作用机制是通过损伤白血病细胞内的DNA。这些药物依赖于受损细胞感知到这种损伤并触发自身凋亡，而这一过程由p53蛋白控制。当p53蛋白缺失或功能受损时，细胞就无法启动这一凋亡过程。化疗药物虽然损伤了DNA，但白血病细胞仍然持续分裂——这意味着治疗往往很快失败。

因此，在治疗开始前识别出17p缺失或TP53突变不仅仅是预后判断，更是治疗安全性问题。对于患有17p/TP53缺陷的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者，如果一开始就采用FCR方案或以苯丁酸氮芥为基础的化疗，会使其承受显著的毒性，却无法获得明显的获益。CLL分子检测最重要的结果就是在选择首选治疗方案之前了解这些情况。

哪些人应该接受检测？何时接受检测？

建议所有 CLL 患者在两个关键时间点进行 17p 缺失和 TP53 突变检测：

诊断时

确诊时的检测可以确定慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的基线分子特征。即使患者不需要立即治疗（许多新确诊的 CLL 患者确实如此），检测结果也会作为整体风险评估的一部分记录下来，并在最终需要治疗时直接指导治疗决策。

在确诊时，约 5-8% 的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者存在 17p 缺失，约 10-12% 的患者存在 TP53 突变（伴或不伴 17p 缺失）。这些患者被归类为高危人群，从一开始就接受不同的治疗方案。

每次新疗法开始前

这一点至关重要：每次新的治疗方案开始前都必须重新检测 17p 缺失和 TP53 突变状态，而不仅仅是在诊断时检测一次。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是最易发生克隆演化的癌症之一——在治疗的选择压力下，白血病细胞会产生具有不同突变的新亚群。17p缺失和TP53突变是这种过程中最常见的改变。诊断时TP53正常的CLL患者，在复发时可能会出现17p缺失或TP53突变——尤其是在接受化疗免疫疗法后，这种疗法会杀死那些仍然具有正常p53的细胞，但可能允许任何存活的、携带TP53突变的细胞增殖并最终占据主导地位。

这意味着，接受FCR方案化疗并最初有效但随后复发的患者，即使最初并非TP53缺陷型，现在也可能患有TP53缺陷型疾病。在未进行复查的情况下，对复发的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者进行新一轮化疗，并发现之后出现的TP53改变，是导致治疗失败的一个公认原因。目前的指南明确指出：每次复发以及每次制定新的治疗方案之前，都必须重新评估17p/TP53状态。

测试是如何进行的

这两项检测均需采集血液样本。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，白血病细胞大量存在于血液中，因此只需抽取少量血液样本即可进行FISH和测序检测——无需进行骨髓活检。

17p缺失的FISH检测

FISH 技术使用荧光标记的 DNA 小片段，这些片段设计成可以粘附在 17 号染色体的 17p 区域。在正常细胞中，会出现两个荧光信号——每个 17 号染色体拷贝对应一个信号。在 17p 缺失的细胞中，只会出现一个信号，因为该区域的一个拷贝物理上缺失了。

结果以检测到缺失的细胞百分比表示。在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中，当 17p 缺失存在于10% 或以上的受检细胞中时，则认为其具有临床意义。这一阈值反映了 CLL 通常是由多种细胞混合而成——有些细胞携带缺失，有些则不携带——并且通常认为，存在于少于 10% 细胞中的亚克隆不太可能主导疾病的进展，尽管即使是更小的亚克隆也会随着时间的推移而扩增。

TP53突变的NGS检测

新一代测序技术能够详细读取TP53基因的遗传密码，检测可能改变或破坏p53蛋白功能的突变。一旦发现突变，报告将明确指出具体的突变类型——例如TP53 p.R248W——并包含变异等位基因频率（VAF），即携带该突变的细胞在检测细胞中所占的比例。

在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，突变等位基因频率（VAF）≥10%通常被认为具有临床意义，这与FISH检测的阈值一致。然而，即使VAF低于10%的突变（有时称为亚克隆突变）也可能被报告，其临床意义应与您的血液科医生讨论。在治疗压力下，TP53突变的小型亚克隆可能扩增，并最终主导疾病。

结果如何报告

FISH检测结果通常会说明存在17p缺失的细胞百分比，以及该百分比是否达到临床意义阈值。例如：“在所检测的细胞中，45%检测到17p缺失——高于CLL临床意义阈值10%。”

测序结果将描述所有发现的TP53突变，包括具体的突变类型、突变类型（错义突变、无义突变、移码突变）以及等位基因频率（VAF）。综合分析结果可能表明，这些发现是否与TP53双等位基因缺失相符。

该报告可能还会将总体结果归类为高风险，特别是当 17p 缺失和 TP53 突变同时存在时。

结果意味着什么

检测到17p缺失，未检测到TP53突变

TP53基因的一个拷贝缺失。测序结果显示，剩余的拷贝完整。这在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中属于高危情况。即使仅剩一个功能正常的拷贝，细胞50%的p53功能丧失也会显著降低其对DNA损伤化疗的反应能力。应避免使用标准化疗方案，建议采用靶向治疗。

检测到TP53突变，未检测到17p缺失

TP53基因的一个拷贝携带突变，导致其失活——该基因虽然物理存在，但无法发挥功能。另一个拷贝的结构则保持完整。这种情况在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中同样具有高风险。其治疗意义与17p缺失相同：化疗可能无效，需要靶向治疗。正是由于这一发现，测序与FISH检测相结合才显得至关重要——测序能够检测出FISH结果看似正常的患者中存在的TP53高风险状态。

检测到了 17p 缺失和 TP53 突变。

TP53基因的两个拷贝均已失活——一个缺失，一个突变。这是双等位基因缺失，也是慢性淋巴细胞白血病（CLL）中TP53功能障碍风险最高的类型。白血病细胞完全没有功能性p53蛋白。这一发现与疾病快速进展、对化疗最强的耐药性以及最高的里氏转化风险（CLL转化为更具侵袭性的淋巴瘤）相关。靶向治疗至关重要。强烈建议患者在条件允许的情况下参与临床试验。

未检测到 17p 缺失或 TP53 突变。

在所检测的细胞中未发现TP53功能丧失。这一发现令人欣慰，为治疗方案的选择范围提供了更多可能。但这并不意味着慢性淋巴细胞白血病（CLL）总体风险较低——其他因素，例如IGHV突变状态、11q缺失和临床分期，都会影响整体预后——但这确实意味着，如果其他因素适用，化疗仍然是一种可行的治疗方案。TP53状态仍可能随着克隆演变而改变，因此在每次制定治疗方案之前进行复测仍然至关重要。

17p/TP53缺陷型慢性淋巴细胞白血病的治疗

慢性淋巴细胞白血病（CLL）中17p缺失或TP53突变的治疗意义已明确且得到充分证实。包括FCR（氟达拉滨、环磷酰胺、利妥昔单抗）、BR（苯达莫司汀、利妥昔单抗）和苯丁酸氮芥在内的化疗方案不应作为该类患者的一线治疗方案。这些方案不太可能产生有意义的缓解，并且会使患者承受严重的毒性，却没有相应的获益。

两类靶向药物对 17p/TP53 缺陷型 CLL 有效，这两类药物都完全绕过了 p53——它们通过不依赖于细胞检测 DNA 损伤并触发自身死亡的机制来杀死或抑制 CLL 细胞：

BTK抑制剂

BTK抑制剂——伊布替尼（Imbruvica）、阿卡替尼（Calquence）和泽布替尼（Brukinsa）——通过阻断一种名为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的信号蛋白发挥作用。慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞依赖BTK通过其B细胞受体接收生存信号。阻断BTK会切断这一信号，使细胞失去其生长和存活的关键驱动因素。这种机制不需要p53——细胞并非因DNA损伤而被迫自我毁灭；而是被剥夺了维持生命所需的信号。

BTK抑制剂对17p/TP53缺陷型慢性淋巴细胞白血病（CLL）疗效显著，是该类患者的一线标准治疗方案之一。BTK抑制剂通常以口服片剂的形式每日服用，并需长期持续治疗。许多患者的疗效显著且持久，但随着时间的推移，BTK基因本身或下游信号蛋白的突变可能导致耐药性的产生。如果出现耐药性，下一步的标准治疗方案是改用维奈托克（venetoclax）为基础的治疗方案。

维奈托克

维奈托克（Venetoclax，商品名Venclyxto/Venclexta）的作用机制是阻断一种名为BCL-2的蛋白质。慢性淋巴细胞白血病（CLL）细胞利用BCL-2来抵抗程序性细胞死亡，其途径与p53控制的途径完全不同。BCL-2通常抑制细胞死亡，而维奈托克则解除这种抑制，使细胞即使在p53功能异常的情况下也能死亡。与BTK抑制剂类似，维奈托克的作用机制不依赖于p53。

维奈克拉最常与奥妥珠单抗（一种靶向慢性淋巴细胞白血病细胞表面CD20的抗体）联合使用，采用固定疗程方案——通常为12个月的治疗——之后停止治疗。这种短期治疗方案对许多患者来说很有吸引力。维奈克拉联合奥妥珠单抗对17p/TP53缺陷型慢性淋巴细胞白血病具有很高的疗效，并且是该类患者的一线治疗方案。

Venetoclax 也可与利妥昔单抗联合用于复发治疗，或用于无法耐受联合治疗的患者作为单药治疗。

在BTK抑制剂和维奈托克之间进行选择

BTK抑制剂和维奈托克均对17p/TP53缺陷型慢性淋巴细胞白血病（CLL）有效，并被现行指南视为一线治疗方案。具体选择取决于个体因素，包括您的整体健康状况、正在服用的其他药物、您对持续治疗或限时治疗的偏好，以及当地药物的可及性和审批情况。您的血液科医生会与您讨论哪种治疗方案最适合您的具体情况。

干细胞移植

在BTK抑制剂和维奈托克问世之前，异基因造血干细胞移植——使用来自健康供体的健康造血细胞——是唯一有可能使高危慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者获得长期缓解的治疗方法。对于一些年轻的、多次复发且对靶向治疗无反应的17p/TP53缺陷型CLL患者，仍可考虑并讨论进行移植。您的血液科医生会根据您的具体情况，建议是否适合进行移植。

接下来发生什么

如果在诊断时发现17p缺失或TP53突变，且您目前尚不需要治疗，您的血液科医生会记录结果，并以此指导后续的监测和治疗计划。即使发现这种高风险因素，对于许多早期慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者而言，密切观察仍然是合适的选择——CLL的治疗取决于疾病活动期的症状和体征，而不仅仅是生物标志物的结果。然而，了解结果意味着，当最终需要治疗时，可以从一开始就选择合适的药物，避免延误。

如果在首次需要治疗时发现该结果，您的血液科医生会推荐使用 BTK 抑制剂或维奈托克（venetoclax）方案，而不会将化疗作为首选治疗方案。具体的药物和治疗方案将根据您的整体健康状况、其他检查结果以及您的个人意愿进行讨论。

如果复发时出现这种结果——也就是说，它在诊断时并不存在，而是在复发后才出现的——这是慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 克隆演变的预期模式，并不意味着您最初的检测遗漏了什么。但这确实意味着您需要采用一种与您之前接受的任何化疗都不同的治疗方案。您的血液科医生会向您解释各种治疗方案。

在您的整个治疗过程中，每次制定新的治疗方案之前，都会重新检测17p/TP53状态。检测结果可能会发生变化，治疗方案也会随之进行相应的调整。

问你的医生的问题

  • 我的 CLL 是否已通过 FISH 检测 17p 缺失和通过测序检测 TP53 突变？如果没有，能否安排进行这两项检测？
  • 我的细胞中有多少百分比显示出 17p 缺失？我是否也存在 TP53 突变？
  • 如果两者都存在，是否意味着 TP53 基因的两个拷贝都已失活？
  • 这个结果是否意味着我应该避免接受化疗？
  • BTK抑制剂和维奈托克，您会推荐我采用哪种治疗方案？为什么？
  • 即使目前的检测结果为阴性，在未来的任何治疗决定之前，我的 17p/TP53 状态是否仍会被重新检测？
  • 我应该注意哪些疾病进展迹象？如果出现这些迹象，我应该多久联系您？
  • 鉴于我的检测结果，我应该了解哪些临床试验？

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