¿Qué es un síndrome de cáncer hereditario?

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Un síndrome de cáncer hereditario es una afección en la que una alteración en un solo gen , heredado de uno de los padres y presente desde el nacimiento, aumenta el riesgo de desarrollar ciertos tipos de cáncer a lo largo de la vida. Algunos ejemplos conocidos son el síndrome de Lynch y el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario, causados por alteraciones en los genes BRCA1 y BRCA2 .

Lo más importante que hay que saber desde el principio es que portar una de estas mutaciones genéticas no es un diagnóstico de cáncer ni una predicción de que se vaya a desarrollar. Es información sobre el riesgo, información que permite tomar medidas. Las personas que saben que portan una de estas mutaciones se someten a pruebas de detección más tempranas, frecuentes y eficaces que el resto, y en algunos casos, el cáncer puede prevenirse por completo.

Este artículo está dirigido a quienes se acercan a este tema por primera vez: personas que consideran realizarse pruebas genéticas, quienes acaban de recibir los resultados y quienes tienen un familiar diagnosticado con un síndrome hereditario. Explica los conceptos que se aplican a todas estas afecciones. Al final del artículo se incluyen enlaces a artículos sobre síndromes específicos.

¿Qué porcentaje de cáncer es hereditario?

Menos de lo que la mayoría de la gente espera. Aproximadamente entre el 5% y el 10% de todos los cánceres son causados por una alteración genética hereditaria. El 90% restante, o incluso más, no lo son.

Vale la pena reflexionar sobre esto, ya que un diagnóstico de cáncer en una familia suele generar un temor inmediato de que todos estén en riesgo. Por lo general, no es así. El cáncer es común: aproximadamente dos de cada cinco personas lo desarrollarán en algún momento. En una familia numerosa, que varios parientes tengan cáncer puede simplemente reflejar la frecuencia de la enfermedad, sobre todo si fueron diagnosticados a edades avanzadas y con diferentes tipos de cáncer.

Al mismo tiempo, entre el 5 % y el 10 % no es una cifra pequeña, y las personas de ese grupo se benefician enormemente al ser identificadas. El objetivo de las pruebas genéticas es encontrarlas.

Cáncer esporádico, familiar y hereditario

El cáncer generalmente se clasifica en tres grupos, y saber a cuál pertenece cambia lo que sucede a continuación.

Cáncer esporádico — La gran mayoría, entre el 70 % y el 80 %, se originan por daños genéticos que se acumulan en una sola célula a lo largo de la vida de una persona, debido al envejecimiento, la exposición a factores ambientales y simples errores de replicación. No se hereda nada y los familiares no presentan un mayor riesgo.
Cáncer familiar — Entre el 15 % y el 20 %. En la familia se presenta más cáncer del esperado, pero ningún cambio genético por sí solo lo explica. La causa suele ser una combinación de muchas variantes genéticas comunes que, junto con el entorno y los hábitos compartidos, aumentan ligeramente el riesgo. Los familiares pueden tener un riesgo moderadamente mayor, y a menudo se ofrecen pruebas de detección más exhaustivas aunque no se detecte ningún cambio genético.
Cáncer hereditario — Entre un 5 % y un 10 %. Un solo cambio genético heredado aumenta considerablemente el riesgo, y puede detectarse mediante una prueba. Esto es lo que significa un síndrome de cáncer hereditario.

La frontera entre el segundo y el tercer grupo no es fija. Las familias que antes se consideraban con una afección familiar a veces se reclasifican como hereditarias cuando se descubre un nuevo gen o se repite una prueba con mejor tecnología.

¿Qué hace que un síndrome de cáncer sea hereditario?

Dos ideas explican la mayor parte de lo que sigue.

La primera se refiere a dónde se produce el cambio genético. Un cambio somático surge dentro de un tumor durante la vida de una persona. Existe solo en las células cancerosas; no se transmite a los hijos y no proporciona información sobre los familiares. Un cambio en la línea germinal está presente en el ADN con el que nace una persona, existe en todas las células del cuerpo, incluyendo los óvulos y los espermatozoides, y puede transmitirse. Los síndromes de cáncer hereditario son afecciones de la línea germinal.

Esta distinción genera confusión constante, ya que los tratamientos oncológicos modernos analizan ambos tipos de cáncer. Cuando se envía un tumor para análisis molecular , el informe puede mencionar genes que también son genes de cáncer hereditario. Esto no significa que la alteración sea hereditaria. Para confirmarlo, se requiere un análisis de sangre o saliva. Si el informe del tumor menciona un gen de este tipo y nadie le ha mencionado la posibilidad de realizar pruebas genéticas, es razonable preguntar.

La segunda idea es que todos llevamos dos copias de cada gen. La mayoría de los genes del cáncer hereditario son genes supresores de tumores , cuya función normal es reparar el daño o frenar el crecimiento celular. Una persona con un síndrome hereditario nace con una copia funcional y otra defectuosa. Una copia funcional es suficiente para una vida normal, por lo que los portadores gozan de buena salud. Sin embargo, cada célula de su cuerpo está un paso más expuesta a problemas que las demás. Si la copia restante se daña en cualquier célula a lo largo de la vida, esa célula pierde la protección por completo.

Esto explica el patrón que producen estos síndromes. Los cánceres aparecen antes de lo habitual, porque el proceso se inicia con ventaja. Aparecen en más de un órgano , porque todas las células del cuerpo portan la mutación. Y aparecen en más de un lugar del mismo órgano, o en ambos órganos de un par, con mayor frecuencia de lo esperado.

Señales de que el cáncer en una familia puede ser hereditario.

Ciertos patrones plantean la posibilidad de un síndrome hereditario y son la razón por la que un médico puede sugerir pruebas genéticas:

Cáncer diagnosticado a una edad inusualmente temprana — A menudo, los pacientes son menores de 50 años, e incluso más jóvenes en el caso de algunos tipos de cáncer.
El mismo tipo de cáncer o cánceres relacionados en varios parientes del mismo lado de la familia. De qué lado importa, porque un cambio genético se hereda de uno de los padres.
Más de un cáncer distinto en la misma persona — Dos tipos de cáncer diferentes, o el mismo cáncer en ambos senos, ambos riñones o ambos ojos.
Un tipo de cáncer poco común Algunos tipos de cáncer son tan poco comunes que su sola aparición justifica la realización de pruebas, como por ejemplo el cáncer de mama masculino, el carcinoma medular de tiroides o el cáncer de la glándula suprarrenal en un niño.
Un tipo específico de tumor — Ciertos subtipos apuntan a síndromes específicos. Aquí es donde el informe de patología cobra importancia, ya que registra el tipo de cáncer con el nivel de detalle que requieren estos criterios.
Características no cancerosas — Algunos síndromes producen marcas cutáneas características, crecimientos benignos u otros hallazgos que son fáciles de pasar por alto.
Ascendencia — Ciertas poblaciones presentan con mayor frecuencia cambios genéticos específicos, por lo que la ascendencia puede ser relevante incluso cuando la historia familiar parece insignificante.

Recopilar un historial familiar preciso es una preparación realmente útil. Lo importante es saber quién tuvo cáncer, qué parentesco tiene con usted, a qué rama familiar pertenece, el tipo exacto de cáncer y la edad al momento del diagnóstico. Obtener el informe de patología de un familiar suele ser lo más valioso que una familia puede hacer, ya que el subtipo específico registrado allí a menudo determina si se cumplen los criterios para realizar las pruebas.

Cómo se describe el riesgo a lo largo de la vida y por qué se presenta como un rango.

Normalmente, a las personas se les informa de su riesgo como un porcentaje. Entender qué representa ese número, y qué no, es más importante que cualquier otro aspecto de este tema.

El riesgo siempre es un rango, no una cifra única. Las estimaciones publicadas para un mismo síndrome suelen diferir sustancialmente, y existe una razón específica para ello. Los primeros estudios sobre estas afecciones se centraron en familias identificadas precisamente porque muchos de sus miembros padecían cáncer. Estas familias fueron seleccionadas por tener una alta incidencia de cáncer, por lo que los riesgos calculados a partir de ellas eran superiores al riesgo que afronta un portador promedio. A medida que las pruebas se abarataron y se generalizaron, se empezaron a encontrar portadores en familias con antecedentes clínicos normales, y las estimaciones disminuyeron, a veces hasta la mitad o incluso más.

Tu historial familiar influye en la cifra. En la mayoría de los síndromes, un portador con varios parientes cercanos afectados a edades tempranas se enfrenta a un riesgo considerablemente mayor que un portador descubierto de forma incidental en una familia con pocos casos de cáncer. El mismo cambio genético puede tener implicaciones significativamente diferentes en dos familias distintas.

El riesgo no es el mismo para todos los genes, ni siquiera dentro de un mismo síndrome. El síndrome de Lynch es causado por cambios en cualquiera de los cinco genes, y los riesgos difieren tanto entre ellos que actualmente se tratan como afecciones relacionadas pero distintas.

Un alto riesgo a lo largo de la vida no es una certeza. Este es el punto que con mayor frecuencia se pasa por alto. Un riesgo del 70 % significa que aproximadamente tres de cada diez portadores nunca desarrollarán ese cáncer. Lo contrario también es cierto, y vale la pena mencionarlo: el riesgo es lo suficientemente alto como para justificar medidas preventivas serias, y lo suficientemente bajo como para que muchos portadores nunca desarrollen la enfermedad. Estas cifras describen grupos de personas, no individuos, y un servicio de genética puede proporcionar una estimación que refleje sus genes, su sexo y su propia familia.

Finalmente, la cifra de riesgo describe lo que sucede sin pruebas de detección ni tratamiento preventivo. Describe la evolución natural de la enfermedad, no predice su futuro, y el objetivo de conocerla es precisamente modificarla.

Cómo se realizan las pruebas genéticas

Las pruebas para detectar un síndrome hereditario se realizan con una muestra de sangre o, con menos frecuencia, con una muestra de saliva. Analizan el ADN con el que nació la persona, en lugar del ADN de un tumor, por lo que se pueden realizar independientemente de si la persona ha tenido cáncer alguna vez.

El laboratorio utiliza secuenciación de nueva generación para leer los genes letra por letra, junto con un método independiente que detecta grandes deleciones y duplicaciones, donde faltan o se repiten secciones enteras de un gen. Ambos métodos son necesarios, ya que una parte significativa de los cambios en algunos genes son grandes reordenamientos que la secuenciación por sí sola no detectaría. Alguien que se haya realizado una prueba hace muchos años podría preguntarse, con razón, si dicha prueba incluyó este paso y si vale la pena repetirla.

Las pruebas casi siempre se realizan mediante un panel que abarca muchos genes a la vez, en lugar de analizarlos uno por uno. Esto permite detectar más genes, pero también implica que un resultado puede identificar un gen inesperado, incluyendo genes cuyas implicaciones aún no se comprenden del todo. Por esta razón, las pruebas se suelen programar junto con el asesoramiento genético, en lugar de solicitarse como una prueba de laboratorio independiente.

Cómo se informan los resultados

Los laboratorios clasifican cada cambio que encuentran según el grado de certeza que tienen de que afecta al gen:

Variante patógena o probablemente patógena — Un cambio conocido, o que se espera firmemente, que detenga el funcionamiento del gen. Este es un resultado positivo y constituye la base de todo lo que se describe a continuación.
Variante de significado incierto — Se encontró un cambio, pero aún no hay suficiente evidencia para decir si importa. Esto es No Un resultado positivo. Se maneja como si el resultado fuera negativo, con pruebas de detección guiadas por los antecedentes familiares, y nunca constituye la base para una cirugía preventiva. La mayoría de estas variantes se reclasifican como inofensivas a medida que se acumula evidencia. Vale la pena preguntar al servicio de genética cómo se le informará si la clasificación cambia.
Variante benigna o probablemente benigna — Una diferencia inofensiva. Todo el mundo tiene muchas de estas diferencias, y normalmente no se declaran.
No se ha identificado ninguna variante. No se detectaron cambios en los genes analizados.

Qué significa el resultado

Un resultado positivo confirma el síndrome. Esto implica un mayor riesgo de padecer ciertos tipos de cáncer a lo largo de la vida, la necesidad de realizar pruebas de detección y, posiblemente, reducir el riesgo, así como implicaciones para los familiares consanguíneos.

Un resultado negativo significa dos cosas muy diferentes dependiendo de la situación, y confundirlas tiene consecuencias:

Verdadero negativo — Ya se conoce una mutación genética específica en su familia, y usted dio negativo en la prueba para esa mutación en particular. No la heredó, su riesgo vuelve a ser similar al de la población general, y sus hijos no pueden heredarla de usted.
Negativo poco informativo — No se ha identificado ninguna alteración genética en ningún miembro de su familia. Esto descarta los genes analizados, pero no descarta una causa hereditaria, ya que no todos los síndromes hereditarios tienen un gen conocido. El cribado continúa en función de los antecedentes familiares.

Este segundo punto se malinterpreta con la suficiente frecuencia como para que valga la pena aclararlo directamente: un resultado negativo en una familia con un historial de cáncer notable no elimina dicho historial familiar, ni significa que se pueda suspender la intensificación de las pruebas de detección.

¿Qué se puede hacer con la información?

Conocer un síndrome hereditario es útil porque abre opciones que no están disponibles para las personas con un riesgo promedio. La aplicabilidad de estas opciones depende completamente del síndrome.

Pruebas de detección más tempranas y frecuentes Comenzando años o décadas antes de que se inicien las pruebas de detección sistemáticas, y repitiéndolas con mayor frecuencia. Para algunos tipos de cáncer, esto permite detectar la enfermedad en una etapa temprana; para otros, como el cáncer de colon, las pruebas de detección eliminan las lesiones precancerosas y previenen el cáncer por completo.
Diferentes pruebas de detección — Algunos síndromes requieren pruebas que no se utilizan en la población general, como la resonancia magnética de mama o la resonancia magnética de cuerpo entero.
Medicamentos para reducir el riesgo — Disponible para algunos síndromes, como la aspirina en el síndrome de Lynch.
Cirugía de reducción de riesgos — Extirpar un órgano en riesgo antes de que se desarrolle cáncer. Esta es la opción más eficaz y también la de mayor trascendencia, ya que implica una intervención quirúrgica en una persona sana con consecuencias permanentes. Se considera una opción entre varias, y cuando las guías clínicas recomiendan la detección precoz como alternativa, optar por ella es una decisión legítima y no una negación de la atención médica.
Diferentes tratamientos contra el cáncer — Algunos síndromes modifican el tratamiento del cáncer en caso de desarrollarse, incluyendo la elegibilidad para determinados fármacos y las decisiones sobre la cantidad de tejido que se debe extirpar durante la cirugía.
Información para familiares — A menudo, este es el resultado más valioso, ya que permite a los miembros de la familia averiguar si les ocurre lo mismo.

Se trata de opciones que el equipo médico analiza, no de instrucciones. Las decisiones sobre el momento oportuno, y en particular sobre la cirugía, son personales y suelen revisarse varias veces a lo largo de los años.

Lo que significa un resultado para su familia.

La mayoría de los síndromes de cáncer hereditario se heredan de forma autosómica dominante , lo que significa que una sola copia alterada es suficiente para causar la enfermedad. Cada hijo, hermano y progenitor de un portador tiene un 50 % de probabilidades de portar la misma alteración. Algunos síndromes son recesivos, lo que requiere una copia no funcional de ambos padres, y la explicación para esas familias es diferente.

Hay tres puntos que merecen ser destacados porque suelen ser malinterpretados:

Estas condiciones se transmiten a los padres exactamente igual que a las madres. Un síndrome que causa cáncer de mama y de ovario se hereda tanto del padre como de la madre. Suponer lo contrario lleva a familias enteras a concluir erróneamente que no corren riesgo.
Saltarse una generación no significa saltarse el gen. Una persona portadora puede vivir muchos años sin desarrollar cáncer y aun así transmitir el cambio genético a sus hijos.
Realizarle una prueba a un familiar es más fácil que la primera prueba en la familia. Una vez identificado un cambio específico, se realizan pruebas a los familiares para detectar dicho cambio, un proceso denominado prueba en cascada. Es más sencillo, más económico y proporciona una respuesta clara de sí o no.

Las pruebas suelen ofrecerse a los familiares adultos. La edad idónea para los niños depende totalmente del síndrome: en la mayoría de los casos, las pruebas se posponen hasta la edad adulta, ya que el tratamiento no cambia antes, pero en algunos casos, la detección comienza en la infancia y se ofrecen las pruebas desde temprana edad. Los servicios de genética ayudan con esto y con la difícil tarea práctica de informar a los familiares, incluyendo la elaboración de una carta que se puede entregar.

Seguros, empleo y privacidad

Es común la preocupación sobre cómo se podría utilizar un resultado genético, y esta es una de las principales razones por las que la gente duda en hacerse la prueba. Merece una respuesta directa, en lugar de meras palabras de tranquilidad.

Existen protecciones legales, que varían según el país. En Canadá, la legislación federal prohíbe exigir a una persona que se someta a pruebas genéticas o que revele sus resultados como condición para obtener bienes, servicios o un contrato, incluidos los seguros. En Estados Unidos, la ley federal prohíbe a las aseguradoras de salud y a los empleadores utilizar información genética, pero estas protecciones no se extienden a los seguros de vida, invalidez o cuidados a largo plazo. Otros países presentan diferencias considerables, algunos a través de legislación y otros mediante acuerdos voluntarios con las aseguradoras.

Dado que las normas varían y cambian con el tiempo, conviene consultar directamente con un servicio de genética antes de realizar la prueba, en lugar de después. Ellos conocerán la normativa vigente en su localidad y podrán explicarle qué información está protegida y cuál no. También es importante saber que los resultados de las pruebas genéticas clínicas forman parte de su historial médico y están sujetos a las mismas protecciones de privacidad que el resto de la información, y que las empresas de pruebas directas al consumidor operan bajo normas diferentes a las de los laboratorios clínicos.

Preguntas para hacerle a su médico

Basándome en mis antecedentes personales y familiares, ¿cree que las pruebas genéticas son apropiadas para mí?
¿Qué genes se analizarán y detectará la prueba tanto grandes deleciones como cambios en la secuencia?
¿Debería consultar con un asesor genético antes de hacerme la prueba?
¿Sería más útil realizar primero la prueba a un familiar afectado?
¿Qué información sobre mis familiares me sería más útil recopilar?
Si se detecta una alteración genética, ¿cuáles serían mis riesgos estimados, teniendo en cuenta mis antecedentes familiares?
¿Qué opciones de detección o prevención tendría a mi disposición?
Si el resultado es una variante de significado incierto, ¿cómo se gestionará y cómo se me informará si se reclasifica?
Si no se detecta ninguna alteración genética, ¿significa mi historial familiar que necesito realizar pruebas adicionales?
¿A cuáles de mis familiares se les debería ofrecer la prueba y cómo se organiza eso?
¿A qué edad deberían hacerse las pruebas a mis hijos?
¿Cómo se protege mi resultado y podría afectar a mi seguro médico en mi lugar de residencia?
¿Existe algún tipo de apoyo que me ayude a tomar estas decisiones?