甲状腺癌中的BRAF突变

作者：Jason Wasserman 医学博士 FRCPC
2026 年 3 月 30 日

如果您的病理报告或分子检测结果中提及BRAF突变（最常见的形式是BRAF V600E），则表示BRAF基因发生了一种特定的改变，这种改变在很大一部分甲状腺癌中都能发现。BRAF检测现在是甲状腺癌分子诊断的常规项目，其结果的意义会因甲状腺癌的类型而异。在某些甲状腺癌中，BRAF突变是一种预后标志物，可以指示癌症的可能发展方向。而在另一些甲状腺癌中——尤其是未分化型甲状腺癌——BRAF突变则表明您可能适合接受特定的靶向药物联合治疗，从而显著提高生存率。本文将解释BRAF检测的目的以及检测结果对您特定癌症的意义。

测试内容

BRAF基因编码一种名为BRAF的蛋白质，该蛋白质位于细胞内MAPK信号通路中。MAPK通路就像一个中继系统：它将信号从细胞表面传递到细胞内部，告诉细胞何时生长和分裂。在健康的细胞中，BRAF在需要时激活，并在信号结束后关闭。

BRAF V600E突变——该名称指的是BRAF蛋白第600位氨基酸的特定改变，即缬氨酸被谷氨酸取代——会破坏BRAF蛋白的“关闭”机制。其结果是BRAF蛋白持续激活，无论是否存在外部信号，都会持续驱动细胞生长和分裂。这种持续激活的信号传导是癌症发生发展的核心机制之一。

BRAF V600E 是迄今为止甲状腺癌中最常见的 BRAF 突变，占 BRAF 阳性病例的绝大多数。其他 BRAF 突变也存在，但在甲状腺肿瘤中较为罕见。当病理报告提及甲状腺癌中的 BRAF 突变而未作进一步说明时，几乎总是指 V600E 突变。

BRAF基因与甲状腺癌也相关，因为它与特定的甲状腺癌亚型有关，并且是直接阻断异常 BRAF 蛋白的药物的靶点。

为什么要进行这项测试？

BRAF 检测在甲状腺癌诊断中具有三个相互重叠的目的，而哪一个与您最相关取决于您被诊断出的甲状腺癌类型。

首要目的是辅助诊断。BRAF V600E 突变存在于约 40% 至 60% 的乳头状甲状腺癌（最常见的甲状腺癌类型）中，并且与经典型和高细胞型乳头状癌密切相关。BRAF V600E 突变的存在，结合肿瘤在显微镜下的特征性形态，有助于确诊。在检查结果不明确的情况下——例如，细针穿刺活检中细胞形态可疑但尚未确诊为恶性——BRAF V600E 阳性结果可显著提高结节为癌的可能性。一些甲状腺结节分子检测方案正是出于此目的而包含 BRAF 检测。

第二个目的是进行预后评估。在乳头状甲状腺癌中，BRAF V600E突变的存在与更具侵袭性的行为特征相关，包括甲状腺外侵犯（癌细胞扩散至甲状腺包膜外）、淋巴结转移和更高的复发率，并且肿瘤对放射性碘的摄取能力降低。放射性碘是治疗已扩散甲状腺癌的主要方法之一。这些预后信息可以影响手术范围、放射性碘治疗的使用以及随访强度等方面的决策。

第三个目的，也是最紧迫的目的，是选择治疗方案。在间变性甲状腺癌（一种侵袭性极强的人类癌症）中，约40-50%的肿瘤携带BRAF V600E突变。对于BRAF V600E阳性的间变性甲状腺癌患者，靶向药物联合方案——达拉非尼联合曲美替尼——已获批准，其疗效和生存率较以往治疗方案有了显著提高。在这种情况下，BRAF检测并非可选项；它是一项紧急且决定治疗方案的检测，应在确诊时立即进行。同样，对于低分化甲状腺癌或对放射性碘治疗无效的分化型甲状腺癌患者，BRAF V600E状态也可用于判断其是否适合接受靶向治疗。

哪些人应该接受检测

BRAF 检测适用于多种甲状腺癌诊断和临床情况：

• 患有乳头状甲状腺癌的患者。 BRAF V600E 检测在乳头状甲状腺癌中已日益成为标准诊疗流程，尤其适用于具有侵袭性组织学亚型（高细胞型、钉状细胞型、柱状细胞型）、初诊时已处于晚期或具有提示复发风险较高特征的病例。许多中心对所有乳头状甲状腺癌切除标本均进行反射性分子检测。
• 患有未分化型甲状腺癌的患者。 确诊后应立即进行BRAF V600E基因检测。鉴于该癌症进展迅速，需要尽快获得检测结果，以确定是否可以将达拉非尼联合曲美替尼纳入治疗方案。
• 甲状腺分化不良癌患者。 BRAF V600E 检测适用于治疗方案制定，尤其适用于晚期或转移性疾病患者，他们可能适合接受靶向治疗或参与临床试验。
• 甲状腺结节细针穿刺结果不确定的患者。 当甲状腺结节活检结果不确定时（意味着无法确定细胞是良性还是恶性），包含 BRAF V600E 的分子检测组可以帮助指导是否需要手术的决定。
• 放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者。 分化型甲状腺癌（乳头状 or 滤泡的）已经扩散并停止吸收放射性碘——使得该治疗无效——BRAF 状态是用于识别替代全身治疗方案的分子分析的一部分。

测试是如何进行的

甲状腺癌的 BRAF V600E 检测可以通过多种方法进行，具体方法取决于临床情况和可用的组织。

最常用的方法是下一代测序(NGS)——这项技术可以同时读取肿瘤多个基因的遗传密码。NGS 正日益成为甲状腺癌的首选方法，因为它可以在一次检测中识别 BRAF 突变以及其他具有临床意义的改变（包括 RAS 突变、RET 融合和 TERT 启动子突变）。这一点尤为重要，因为甲状腺癌的一些治疗和预后决策取决于完整的分子图谱，而不仅仅是 BRAF 状态。

为了更快地获得结果——这在治疗决策紧迫的未分化型甲状腺癌中尤为重要——可以使用靶向PCR检测或免疫组织化学方法。目前已有专门识别BRAF蛋白V600E突变体的抗体可用于免疫组织化学染色，使实验室能够快速筛查组织切片上的突变。免疫组织化学阳性结果通常会通过测序进行确认。

所有这些检测均需使用肿瘤组织进行——即手术切除或活检获得的标本。对于间变性甲状腺癌，由于时间至关重要，可能会专门进行空芯针穿刺活检，以便在手术计划制定之前或同时进行紧急分子检测。

结果如何报告

BRAF基因突变在甲状腺癌中的结果通常以下列方式之一报告：

• 检测到BRAF V600E突变。 已在肿瘤中检测到特定的V600E突变。这是一个阳性结果。报告通常会说明所使用的方法（NGS、PCR或免疫组化），并可能包括变异等位基因频率——即携带该突变的肿瘤细胞比例。
• 未检测到BRAF突变。 肿瘤中未发现BRAF V600E突变（或其他BRAF突变）。结果为阴性。结合更广泛的NGS检测，该报告也可能证实除V600E突变外，不存在其他BRAF改变。
• 免疫组化检测BRAF V600E呈阳性。 当免疫组化用作筛查试验时，结果根据染色模式报告为阳性或阴性。IHC阳性结果对V600E具有高度特异性，通常被视为等同于检测到突变的结果，但也可进行测序确认。

使用二代测序（NGS）时，报告可能除了BRAF基因检测结果外，还会包含其他相关基因（例如RAS、RET、TERT和TP53）的检测结果。肿瘤科医生或内分泌科医生会参考完整的基因检测结果，而不是单独的BRAF基因检测结果，来指导治疗方案。

结果意味着什么

BRAF V600E 检测结果对您的意义很大程度上取决于您的甲状腺癌诊断。以下各节将分别讨论每种主要的临床情况。

甲状腺乳头状癌

在乳头状甲状腺癌中，BRAF V600E 是最常见的分子改变，约占 40%～60%。它的存在与肿瘤更具侵袭性的几个特征相关：携带 BRAF V600E 突变的肿瘤更容易出现甲状腺外侵犯、诊断时已发生淋巴结转移以及甲状腺内多灶性病变。它们也更容易丧失摄取放射性碘的能力。这种能力取决于肿瘤是否保留足够的正常甲状腺组织特征，从而表达钠碘转运蛋白。

对于大多数局限性乳头状甲状腺癌患者而言，BRAF V600E 突变结果主要影响风险分层和随访强度，而非立即启动靶向药物治疗。美国甲状腺协会的风险分层系统及类似指南均将 BRAF V600E 状态（尤其是在与其他高危因素联合应用时）纳入考量，用于将患者分为中危或高危复发组。这可能会影响手术范围（甲状腺叶切除术或甲状腺全切除术）、术后放射性碘的使用及剂量，以及影像学检查的频率和类型等方面的建议。

BRAF V600E 与乳头状甲状腺癌的高细胞型、钉状细胞型和柱状细胞型亚型密切相关——这些亚型的预后均比经典型差。如果您的病理报告显示您患有上述亚型之一，那么 BRAF V600E 检测结果将进一步提示您罹患的是高风险癌症。

对于已扩散至远处部位且对放射性碘治疗无效的乳头状甲状腺癌患者，BRAF V600E 状态与全身治疗直接相关。靶向治疗，包括达拉非尼联合曲美替尼，已获批或正在评估用于此类患者。

间变性甲状腺癌

在未分化型甲状腺癌中，BRAF V600E 突变约占 40-50%，通常见于由先前存在的乳头状甲状腺癌发展而来的肿瘤。在这种情况下，该突变不仅具有预后意义，而且直接决定治疗方案，因此至关重要。

2018年，FDA批准了达拉非尼（一种BRAF抑制剂）联合曲美替尼（一种MEK抑制剂——该药物可阻断同一信号通路中BRAF下游的蛋白质）用于治疗BRAF V600E突变型未分化甲状腺癌。该批准基于一项数据，该数据显示BRAF V600E阳性未分化甲状腺癌患者的总缓解率约为56%——对于此前几乎没有有效全身治疗方案的这种癌症而言，这是一个显著的结果。缓解包括部分缓解和完全缓解，部分患者获得了持久的疾病控制。

对于这种癌症，若不进行有效治疗，患者的中位生存期以月计；而对于符合条件的患者而言，靶向治疗的有效率若超过50%，则代表着真正的临床转变。在诊断时确定BRAF V600E突变状态，并在发现该突变时迅速启动达拉非尼联合曲美替尼治疗，如今已成为间变性甲状腺癌治疗的核心环节。

达拉非尼联合曲美替尼通常与手术、放疗和其他全身疗法联合使用，作为多模式治疗方案的一部分。您的医疗团队会根据您的具体情况，建议您合适的治疗顺序和组合方案。

低分化甲状腺癌

低分化甲状腺癌在临床和生物学上介于高分化乳头状/滤泡状甲状腺癌和未分化甲状腺癌之间。BRAF V600E突变存在于部分此类肿瘤中，当与其他高危分子特征（尤其是TERT启动子突变）同时存在时，则与更具侵袭性的病程相关。

对于转移性或无法切除的低分化甲状腺癌患者，如果其对放射性碘治疗无效，则 BRAF V600E 状态是用于确定全身治疗方案（包括 BRAF/MEK 抑制剂组合和参与临床试验）的分子分析的一部分。

BRAF阴性结果

BRAF 检测结果为阴性意味着未发现 BRAF V600E 突变。在乳头状甲状腺癌中，这种情况约占 40% 至 60%——BRAF V600E 阴性的乳头状癌很常见，仅凭这一点并不能断定其为低风险肿瘤；其他分子改变（RET 融合、RAS 突变、TERT 启动子突变）可能仍然存在，并具有临床意义。

对于未分化型甲状腺癌，BRAF 阴性结果意味着达拉非尼联合曲美替尼治疗不适用，治疗重点将放在其他全身治疗方案上，包括免疫疗法、化疗和临床试验。您的肿瘤科医生会根据您的具体情况与您讨论合适的替代方案。

接下来发生什么

对于乳头状甲状腺癌患者，BRAF V600E 检测结果将与肿瘤大小、分期、亚型和其他病理特征一起纳入您的整体风险评估。您的内分泌科医生、甲状腺外科医生和核医学专家将利用这些信息，就全甲状腺切除术或甲状腺叶切除术（如果尚未进行手术）的必要性、放射性碘的使用和剂量、甲状腺激素抑制疗法以及随访影像学检查和血液检查的时间安排和类型提供建议。对于大多数局限性乳头状癌患者，BRAF V600E 检测结果不会立即启动靶向药物治疗——它有助于优化风险评估和随访计划。

对于未分化型甲状腺癌患者，如果您的BRAF基因检测结果呈阳性，您的医疗团队将尽快与您讨论是否需要启动达拉非尼联合曲美替尼的治疗方案。鉴于未分化型甲状腺癌进展迅速，时间至关重要，因此应尽快获得检测结果。您的医疗团队应包括一位经验丰富的甲状腺癌内科肿瘤学家、一位甲状腺外科医生和一位放射肿瘤学家。

对于放射性碘难治性分化型或低分化型甲状腺癌患者，在决定可用的全身治疗方案时，将结合完整的分子谱考虑 BRAF 结果，这些方案可能包括 BRAF/MEK 抑制剂组合、多激酶抑制剂（如索拉非尼、乐伐替尼或卡博替尼）或临床试验。

如果您的甲状腺癌尚未进行分子检测——特别是如果您患有未分化型或低分化型甲状腺癌，或者分化型甲状腺癌对放射性碘治疗无效——那么值得询问您的肿瘤科医生或内分泌科医生，是否可以进行检测以及检测是否合适。

问你的医生的问题

• 我的肿瘤是否进行过 BRAF 基因检测？如果进行过，结果如何？
• 只检测了BRAF基因吗？还是做了更广泛的分子检测？还有其他我应该了解的检测结果吗？
• 与没有发现 BRAF 基因突变的情况相比，该结果会如何改变我的风险分级或治疗方案？
• 如果我患有未分化型甲状腺癌，且 BRAF 检测结果呈阳性，何时可以开始使用达拉非尼和曲美替尼进行治疗，我应该期待什么？
• 如果我的 BRAF 检测结果为阴性，还存在哪些其他分子改变？这些改变对治疗有何影响？
• 我的BRAF检测结果会影响放射性碘治疗方案的选择或手术范围吗？
• 根据我的BRAF检测结果或整体分子特征，我应该了解哪些临床试验？

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