MLH1：定义

作者：Jason Wasserman 医学博士 FRCPC
2026 年 3 月 24 日

MLH1是一种基因，它编码一种参与修复细胞 DNA 错误的蛋白质。它是四种关键错配修复 (MMR) 蛋白之一，另外三种是 PMS2、MSH2 和 MSH6。这三种蛋白协同工作，查找并修复细胞分裂过程中 DNA 复制时出现的微小错误。MLH1 和 PMS2 成对工作：当 MLH1 缺失时，PMS2 几乎总是同时缺失。

如果您的病理报告中提到了 MLH1，很可能是因为您的肿瘤接受了检测，以确定这种蛋白质是否存在。检测结果对于理解您的诊断具有重要意义，在某些情况下，还能帮助判断您或您的家人是否面临更高的癌症风险。

如果我的肿瘤中 MLH1“丢失”，这意味着什么？

病理报告显示MLH1表达缺失或丢失时，意味着肿瘤细胞无法产生MLH1蛋白。缺乏这种蛋白，细胞的DNA修复系统就无法正常运作。这种情况被称为错配修复缺陷（dMMR）。原本会被发现并纠正的DNA错误反而会不断积累，这可能导致癌症的发生发展，并影响癌症的生物学行为。

MLH1 的缺失是错配修复缺陷最常见的原因之一，尤其是在结直肠癌和子宫内膜癌中。

如果我的肿瘤中“保留”了 MLH1，这意味着什么？

当病理报告显示 MLH1 表达保留或完整时，意味着肿瘤细胞正在产生正常量的 MLH1 蛋白。这是该项检测的正常结果。这表明 MLH1 的缺失并未促进肿瘤的发展，并且该肿瘤很可能具有错配修复功能 (pMMR) ——尽管这需要通过同时查看所有四种错配修复蛋白的检测结果来确认。

病理学家为什么要检测 MLH1？

进行 MLH1 检测主要有两个原因：

• 指导治疗。 MLH1基因缺失（因此错配修复功能缺陷）的肿瘤通常对免疫疗法，特别是免疫检查点抑制剂，反应良好。了解MLH1状态有助于肿瘤科医生判断这种治疗方案是否适合您。
• 评估林奇综合征的风险。 MLH1 缺失有时可能是由一种称为 MLH1 缺乏症的遗传性疾病引起的。 林奇综合症确定这种损失是遗传性的还是后天获得的，有助于确定您和您的家人是否需要进一步的基因检测。

如何检测MLH1？

病理学家使用一种称为免疫组织化学 (IHC)的实验室技术来检测 MLH1 。在该检测中，将一种能与 MLH1 蛋白结合的特殊抗体涂抹在载玻片上的一薄片肿瘤组织上。如果存在 MLH1 蛋白，细胞会变色，并在显微镜下可见。如果不存在该蛋白，这些细胞则保持未染色状态。

重要的是，病理学家会检测肿瘤细胞中的 MLH1 染色情况，并始终将其与周围正常细胞（例如血管和免疫细胞）进行比较，这些正常细胞的染色应正常，作为内部对照。只有当肿瘤细胞未被染色而周围正常细胞染色正常时，结果才被认为是真正的肿瘤丢失。

MLH1 总是与其他三种 MMR 蛋白（PMS2、MSH2 和 MSH6）一起作为一个检测组合进行测试，因为这些蛋白成对发挥作用，丢失的蛋白组合有助于指导下一步。

什么原因导致肿瘤中 MLH1 丢失？

肿瘤中 MLH1 丢失主要有两个原因：

• 获得性（躯体性）丧失——最常见的原因。 MLH1 缺失最常见的原因是 MLH1 启动子的非遗传性化学修饰，称为 MLH1启动子甲基化这种改变只会使肿瘤细胞中的MLH1基因沉默。它不具有遗传性，也不会影响体内其他细胞。由于这是一种散发性（非遗传性）事件，因此不会增加家族成员患癌的风险。
• 遗传（种系）突变—— 林奇综合症. MLH1缺失较少见的情况是由遗传因素引起的。 突变 MLH1基因发生突变，该基因存在于人体每个细胞中，从出生起就存在。这种情况被称为林奇综合征。林奇综合征患者一生中罹患结直肠癌、子宫内膜癌和其他癌症的风险显著增加。由于这种突变是遗传性的，因此可以传给子女，并且也可能存在于其他亲属中。

医生如何判断 MLH1 缺失是遗传性的还是后天获得的？

当免疫组化检测发现MLH1缺失时，通常会对肿瘤组织进行MLH1启动子甲基化检测。该检测旨在寻找导致MLH1基因以散发性、非遗传性方式沉默的化学变化。

• If 发现甲基化MLH1 缺失很可能是由于肿瘤的散发性（获得性）改变所致。林奇综合征的可能性不大，但并非所有病例都能完全排除。
• If 甲基化缺失MLH1 缺失更可能是由于遗传突变引起的，通常建议进行生殖系基因检测（血液或唾液检测）来检查是否患有林奇综合征。

我的病理报告会怎么说？

MLH1 始终与 PMS2、MSH2 和 MSH6 一起包含在四种蛋白的 MMR 检测组合中。每种蛋白的检测结果将使用以下术语之一进行描述：

• 保留（或完好无损） —肿瘤细胞中存在这种蛋白质。这是该项检测的正常结果。
• 丢失（或缺失，或丧失表达能力） 肿瘤细胞中缺少这种蛋白质。这是一个异常结果。

最终的MMR结果将总结为以下几种形式之一：

• MMR 功能正常（pMMR） ——四种蛋白质全部保留。DNA修复系统完整无损。
• 错配修复缺陷（dMMR） —一种或多种蛋白质缺失。报告将具体说明缺失的是哪些蛋白质——例如，“MLH1和PMS2缺失”。

由于 MLH1 和PMS2协同作用，MLH1 的缺失几乎总是伴随 PMS2 的缺失。这种联合模式是错配修复缺陷型（dMMR）结直肠癌和子宫内膜癌中最常见的发现。如果同时进行了MLH1 启动子甲基化检测，报告还会注明是否检测到甲基化——这一关键结果有助于区分散发性病例和林奇综合征。

问你的医生的问题

• 我的报告显示 MLH1 缺失——这对我的诊断和治疗意味着什么？
• 是否进行了 MLH1 启动子甲基化检测？检测结果如何？
• 根据这些结果，我是否应该接受林奇综合征的基因检测？
• 这个结果会影响我是否符合免疫疗法的条件吗？
• 我的家人是否应该被告知或接受基因检测？