弥漫性中线胶质瘤，H3 K27 改变：解读您的病理报告

作者：Jason Wasserman 医学博士 FRCPC
2026 年 4 月 24 日

弥漫性中线胶质瘤（H3 K27 改变型）是一种起源于神经胶质细胞（中枢神经系统的支持细胞）的脑肿瘤。它属于弥漫性胶质瘤这一大类肿瘤。弥漫性胶质瘤具有浸润性，这意味着肿瘤细胞会扩散到周围的正常脑组织中，并且无法与正常脑组织完全分离——这与另一类称为局限性胶质瘤（例如毛细胞型星形细胞瘤）的胶质瘤不同，后者边界清晰，通常可以通过手术完全切除。对于弥漫性中线胶质瘤而言，浸润性生长模式带来了一个主要后果：无法通过手术完全切除，治疗依赖于放射疗法、参与临床试验以及针对特定亚组患者的靶向药物治疗的联合应用。

顾名思义，弥漫性中线胶质瘤起源于中枢神经系统的中线结构——最常见的是脑干和脑桥（连接脑干和小脑的桥状结构）、丘脑（大脑深处的一个中央区域，负责在不同区域之间传递信号）或脊髓。当肿瘤起源于脑桥时，通常被称为弥漫性内生性脑桥胶质瘤（DIPG），患者家属可能会听到这个较早的术语与弥漫性中线胶质瘤交替使用。

弥漫性中线胶质瘤的定义不仅在于其生长部位，还在于影响组蛋白H3的特定基因改变。这种改变会扰乱肿瘤细胞中基因的开启和关闭，这也是该疾病得名的原因。弥漫性中线胶质瘤被世界卫生组织（WHO）归类为4级——中枢神经系统肿瘤的最高级别——也是儿童和青少年中最严重的脑肿瘤之一。

本文将帮助您了解病理报告中的发现——每个术语的含义以及它对患者（通常是儿童）护理的重要性。

弥漫性中线胶质瘤有哪些症状？

弥漫性中线胶质瘤的症状取决于肿瘤的生长位置。由于这类肿瘤会影响控制许多重要功能的深部中枢神经系统区域，因此症状通常发展迅速——一般在数周到数月内出现。

脑桥或脑干肿瘤通常会引起三种类型的问题，这些问题往往同时出现：

• 颅神经问题—— 复视、斜视、面部一侧下垂、吞咽困难或言语不清。这些症状是由于脑干发出的、控制眼部、面部和口腔运动的神经受到压迫所致。
• 长束征—— 手臂或腿部无力或僵硬、协调性下降以及反射异常。这些症状反映了连接大脑和身体的神经通路受到压迫。
• 共济失调—— 平衡、协调和行走稳定性方面出现问题。受影响的儿童可能开始走路不稳、更容易摔倒或显得笨拙。

丘脑肿瘤可引起头痛、呕吐和嗜睡（由颅内积液和压力升高引起，称为脑积水），以及身体一侧无力或麻木。累及丘脑两侧的肿瘤（双侧丘脑肿瘤）还可能导致警觉性、记忆力或行为方面的改变。

脊髓肿瘤可引起背部或颈部疼痛、手臂或腿部无力、麻木以及膀胱或肠道控制问题。

弥漫性中线胶质瘤的病因是什么？

弥漫性中线胶质瘤是由发育中神经系统中线胶质细胞的基因改变引起的。其中最重要的改变是编码组蛋白H3的基因发生突变。组蛋白H3是一种帮助DNA在细胞核内包装的蛋白质。组蛋白就像线轴一样，DNA缠绕在其上，而附着在组蛋白上的小化学标签则有助于控制每个细胞中哪些基因被激活或关闭。

在大多数弥漫性中线胶质瘤中，组蛋白H3突变改变了组蛋白第27位氨基酸残基——赖氨酸被甲硫氨酸取代。这种改变被称为H3 K27M突变。它移除了通常抑制某些基因表达的重要化学标记之一，导致基因表达发生广泛改变。少数肿瘤中，H3基因本身正常，但一种名为EZHIP的蛋白质过度表达，产生类似的影响。还有一个更为罕见的亚组是由EGFR基因的改变驱动的。

对大多数患者而言，这些基因改变是在发育过程中偶然发生的，不会遗传给子女。目前尚无已知的环境因素导致肿瘤的形成，父母的任何行为或不作为均不会导致肿瘤的发生。

极少数弥漫性中线胶质瘤是由遗传性疾病引起的。遗传性疾病是由一种基因突变造成的，这种突变从出生起就存在于人体的每个细胞中，并且可以从父母遗传给子女。与弥漫性中线胶质瘤罕见相关的遗传性疾病包括：

• 李-弗劳梅尼综合征 — 由以下变化引起 TP53 基因突变。这种综合征会增加患多种癌症的风险，包括脑瘤、肉瘤、乳腺癌和白血病。
• 先天性错配修复缺陷（CMMRD）—— 由DNA修复基因之一的两个拷贝的遗传性改变引起 MLH1, MSH2, MSH6 或 管理系统2CMMRD 可导致儿童脑瘤、血癌和结肠癌，并可能产生类似于 1 型神经纤维瘤病的皮肤症状。

由于大多数弥漫性中线胶质瘤与遗传性疾病无关，因此血液基因检测并非常规检查，但当有癌症家族史或临床特征提示癌症易感综合征时，可能会进行此类检测。

弥漫性中线胶质瘤有多常见？

弥漫性中线胶质瘤总体上较为罕见，但在儿童脑肿瘤中却占有相当大的比例。仅桥脑弥漫性中线胶质瘤（弥漫性内生性桥脑胶质瘤，或DIPG）就约占所有儿童脑肿瘤的10%～15%，以及所有儿童脑干肿瘤的75%左右。丘脑弥漫性中线胶质瘤更为少见，约占儿童脑肿瘤的1%～5%，以及所有丘脑肿瘤的四分之一左右。脊髓弥漫性中线胶质瘤约占儿童和成人脊髓胶质瘤的40%。

弥漫性中线胶质瘤最常发生于5至10岁之间，不同分子亚组的发病年龄略有差异。该肿瘤也可发生于青少年和成人，尤其常见于丘脑或脊髓。男孩和女孩的发病率相同。

如何作出诊断？

弥漫性中线胶质瘤的诊断通常始于因症状而进行的脑部磁共振成像（MRI）检查，MRI 显示脑桥、丘脑或其他中线部位存在浸润性肿块。在 MRI 图像上，这些肿瘤通常具有特征性表现——例如，脑桥弥漫性中线胶质瘤通常会使脑桥增大变形，并可能包绕基底动脉（位于脑桥前方的大血管）。然而，仅凭影像学检查无法确定具体的肿瘤类型，也无法识别指导治疗所需的分子变化。

几十年来，由于担心从脑干获取组织样本的安全性，桥脑肿瘤的诊断通常仅依赖于影像学检查。但这种情况已经改变。现代活检技术使得在大多数中线部位安全地采集肿瘤样本成为可能，现在大多数情况下都建议进行活检。原因很简单：治疗格局已经改变，了解肿瘤的确切分子亚型对于指导治疗以及确定患者是否符合靶向治疗和临床试验的条件至关重要。在大多数情况下，组织样本是通过立体定向活检获得的——这是一种微创手术，在影像引导下，将一根细针插入肿瘤，采集少量组织样本。由于肿瘤的弥漫性浸润特性以及损伤周围重要结构的风险，通常不尝试进行完整的手术切除。

在显微镜下，病理学家可以看到肿瘤细胞浸润到正常脑组织中。这些细胞形态各异——有些肿瘤的细胞小而均匀，而另一些肿瘤的细胞则较大或形态多样，具有星形胶质细胞样、少突胶质细胞样或巨细胞样特征。有丝分裂象（细胞正在分裂的影像）很常见。其他胶质瘤中常见的侵袭性特征，例如坏死（肿瘤细胞死亡区域）和微血管增生（异常新生血管生长），可能存在也可能不存在。与其他大多数高级别胶质瘤不同，这些特征并非诊断的必要条件——弥漫性中线胶质瘤的诊断取决于肿瘤的位置和分子检测结果，而不是细胞的侵袭性。

为了确诊，病理学家会结合免疫组织化学（一种利用抗体检测肿瘤细胞中特定蛋白质的实验室检测方法）和分子检测。其中最重要的两种免疫组织化学检测分别是识别异常H3 K27M蛋白的抗体和检测H3 K27三甲基化（一种化学标记的缺失）的抗体。这两种染色方法结合使用，即使只有少量组织样本，也能帮助病理学家识别肿瘤。下文生物标志物部分将介绍其他检测方法，用于确定具体的分子亚型。

初步诊断后，通常会进行脊柱影像学检查，以确认肿瘤是否已扩散至脑脊液（包围大脑和脊髓的清澈液体）。有时也会进行腰椎穿刺，以检查脑脊液中是否存在肿瘤细胞。弥漫性中线胶质瘤可沿脑和脊髓表面扩散，尤其是在晚期。

弥漫性中线胶质瘤的分子亚型

弥漫性中线胶质瘤（H3 K27 改变型）目前分为四个分子亚组。这些亚组的临床表现略有不同，发病年龄也不同，并且可能适合不同的治疗方案或临床试验。所有四个亚组均被评为 WHO 4 级，并采用相同的总体治疗方案，但分子亚组是病理报告的重要组成部分。

H3.3 K27M突变体

H3.3 K27M突变型弥漫性中线胶质瘤是最常见的亚型。它由H3F3A基因突变驱动，该基因编码一种称为H3.3的组蛋白H3。该亚型通常发生于7-8岁的儿童，可发生于脑桥、丘脑或脊髓。它常伴有其他基因突变，例如TP53，这可能导致放射治疗耐药。在四个亚型中，该亚型的总生存期最短。

H3.1 或 H3.2 K27M 突变体

H3.1 或 H3.2 K27M 突变型弥漫性中线胶质瘤是由HIST1H3B、HIST1H3C或HIST2H3C基因之一的突变驱动的，这些基因编码不同形式的组蛋白 H3。该亚组通常发生于年龄较小的儿童（约 5 岁），最常见于脑桥。它通常伴有 PI3K 或 MAPK 细胞信号通路基因以及ACVR1基因的突变。该亚组患者的生存期往往略长于 H3.3 K27M 突变型肿瘤患者。

H3野生型，EZHIP过表达

在这个亚组中，组蛋白H3基因本身并未发生突变。相反，一种名为EZHIP的蛋白质异常高表达，对基因调控产生与H3 K27M突变类似的影响。这是四个亚组中最罕见的。它最常发生于幼儿，且通常起源于脑桥。该亚组的生存率与H3.1或H3.2 K27M突变亚组相似。

EGFR突变体

EGFR突变型弥漫性中线胶质瘤是由EGFR基因改变驱动的，该基因通常促进细胞生长和分裂。该亚型最常发生于丘脑，通常累及双侧（双丘脑肿瘤），常见于7-8岁儿童。尽管潜在的基因改变不同，但这些肿瘤仍然表现出H3 K27三甲基化标记的缺失，因此与其他三个亚型一起被归类为H3 K27改变型弥漫性中线胶质瘤。目前正在进行研究，以确定EGFR靶向药物是否对该亚型有效。

世卫组织等级

世界卫生组织 (WHO) 将中枢神经系统肿瘤分为 1 至 4 级，以反映肿瘤的预期行为。所有弥漫性中线胶质瘤（H3 K27 改变）均被评为 WHO 4 级——这是中枢神经系统肿瘤的最高级别。该级别反映了疾病的侵袭性和浸润性，其评定与显微镜下肿瘤细胞的形态无关。与其他大多数高级别胶质瘤不同，坏死和异常血管增生等特征并非评定该级别的必要条件；诊断和分级取决于分子检测结果以及肿瘤的中线位置。

生物标志物和分子检测

分子检测是弥漫性中线胶质瘤诊疗流程中不可或缺的一部分。检测结果可以确诊，确定具体的分子亚型，判断患者是否适合接受靶向治疗，并指导其参与临床试验。

H3 K27M免疫组化

使用识别异常H3 K27M蛋白的抗体进行免疫组化染色是最常用的一线检测方法。阳性结果（肿瘤细胞核强阳性染色）强烈支持诊断。由于该检测方法灵敏度高，即使少量肿瘤细胞混杂在正常脑组织中也能被检测到，因此即使是小活检样本也能有效检测。阴性结果并不能排除诊断，因为由EZHIP过表达或EGFR突变驱动的肿瘤不表达H3 K27M蛋白。

H3 K27 三甲基化 (H3 K27me3) 免疫组织化学

H3 K27 三甲基化是一种通常存在于组蛋白 H3 上的化学标记。在弥漫性中线胶质瘤（H3 K27 改变）中，无论病因是 H3 K27M 突变、EZHIP 过表达还是 EGFR 突变，该标记都会丢失。H3 K27 三甲基化的免疫组化染色显示肿瘤细胞核染色缺失，而作为内参的周围正常细胞染色正常。当 H3 K27M 免疫组化结果为阴性时，该检测方法尤其有用，因为它仍然可以识别出 H3 K27 改变的肿瘤。

组蛋白H3基因测序

当免疫组化结果符合弥漫性中线胶质瘤的特征时，通常会进行DNA测序以确定特定的组蛋白H3基因突变。这可以区分H3.3 K27M突变亚组和H3.1或H3.2 K27M突变亚组，并可能影响患者是否符合某些临床试验的入组条件。

EGFR检测

肿瘤若出现H3 K27三甲基化缺失但未检测到H3 K27M突变，则应检测EGFR基因是否存在改变。大多数EGFR突变型肿瘤在编码酪氨酸激酶区域的基因片段中存在小的插入或重复，而另一些肿瘤则在编码蛋白质胞外部分的基因片段中存在特定的点突变。这项检测非常重要，因为EGFR突变型肿瘤亚组被认为是一个独特的肿瘤亚组，并且可能符合EGFR靶向治疗临床试验的入组条件。

额外的分子检测

TP53、ATRX、PPM1D、ACVR1、PIK3CA、PIK3R1、PTEN和其他基因的突变检测可作为二代测序综合检测的一部分。这些结果不会改变诊断，但可提供预后信息（例如，TP53突变与放射治疗耐药相关）或确定临床试验靶点。MGMT启动子甲基化对于其他高级别胶质瘤对替莫唑胺的反应至关重要，但在弥漫性中线胶质瘤中很少出现。

DNA甲基化分析

DNA甲基化是指附着在DNA上的微小化学标签，这些标签有助于控制基因的开启或关闭。不同类型的肿瘤具有独特的甲基化模式，就像指纹一样。DNA甲基化谱分析将肿瘤的甲基化模式与大型参考数据库进行比对，可以确诊弥漫性中线胶质瘤并识别其分子亚型。这种检测方法越来越多地应用于疑难病例或组织样本有限的情况下，尤其是在专科中心。

生殖系基因检测

对于大多数弥漫性中线胶质瘤患者，通常不进行生殖系基因检测——即通过血液或唾液样本检测全身是否存在基因改变。然而，当患者有其他癌症的个人史或家族史、出现提示李-弗劳梅尼综合征或先天性错配修复缺陷的特征，或肿瘤检测结果指向可能的遗传性改变时，则可能建议进行此项检测。遗传咨询是这一过程中至关重要的一环。

有关所有癌症类型的生物标志物和分子检测的更多信息，请访问生物标志物和基因检测部分。

预后是什么？

弥漫性中线胶质瘤（H3 K27 改变型）的预后极差。大多数患者确诊后生存期不足两年，总生存期取决于分子亚型和其他因素。已报道的中位生存期数据包括：

• H3.3 K27M突变体—— 大约11个月。
• H3.1 或 H3.2 K27M 突变体 — 大约15-16个月。
• H3野生型，EZHIP过表达—— 与 H3.1 或 H3.2 K27M 突变体相似，大约 15-16 个月。
• EGFR突变（双丘脑）— 大约10-14个月。

可能影响结果的其他因素包括：

• 年龄 - 3 岁以下或 10 岁以上的患儿，其生存期往往比该肿瘤典型年龄段的患儿略长。
• 症状持续时间—— 症状在确诊前超过 24 周缓慢发展的患者的生存期往往比症状迅速发展的患者的生存期更长。
• TP53突变—— 肿瘤 TP53 突变体对放射疗法的反应往往较差。
• 对辐射的反应—— 接受放射治疗后肿瘤缩小或稳定的患者，肿瘤再次生长的时间间隔通常会更长。

需要强调的是，这些数字描述的是不同患者群体的平均值。个体治疗结果可能存在显著差异，而且治疗方法也在不断进步。参与临床试验——包括近期针对H3 K27M突变肿瘤的靶向治疗——几十年来首次显著拓宽了治疗选择。

诊断后会发生什么？

弥漫性中线胶质瘤的治疗由一个专家团队负责，该团队包括神经外科医生、儿科神经肿瘤学家（或针对青少年和成人患者的成人神经肿瘤学家）、放射肿瘤学家、神经病理学家和神经放射学家。姑息治疗、心理社会支持和康复专家也从一开始就参与其中，帮助患者及其家属应对症状、提高生活质量并制定治疗计划。如果怀疑存在遗传性疾病，则会邀请遗传学家或遗传咨询师参与。

由于无法通过手术完全切除，治疗方法主要依靠放射治疗、靶向治疗（适用于符合条件的患者）和临床试验：

• 放射治疗 - 放射治疗是主要的一线治疗手段。典型的疗程是在数周内对肿瘤进行聚焦放射治疗。放射治疗可以缩小肿瘤、缓解症状并延长生存期，但不能治愈。大多数患者在放射治疗后至少会有一些症状得到改善。
• 多达维普隆（Modeyso，曾用名 ONC201）—— 多达韦隆是一种口服靶向治疗药物，于2025年8月获得美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准，用于治疗1岁及以上、携带H3 K27M突变且肿瘤在既往治疗（通常为放疗）后进展的弥漫性中线胶质瘤患者。这是首个获批用于治疗弥漫性中线胶质瘤的全身性药物。临床试验显示，约22%的携带H3 K27M突变肿瘤的患者在接受多达韦隆治疗后肿瘤缩小，中位缓解持续时间约为10个月。多达韦隆并非治愈药物，但为许多患者提供了一种重要的全新治疗选择。该药物在加拿大和其他国家的审批情况仍在不断变化；请咨询您的治疗团队了解目前的用药途径。
• 临床试验—— 强烈建议弥漫性中线胶质瘤患者参与临床试验。许多试验正在研究新药、联合疗法和治疗方法，包括免疫疗法、疫苗、对流增强药物递送以及针对特定分子亚型的其他靶向疗法。
• 化疗—— 替莫唑胺等标准化疗药物尚未被证实能改善弥漫性中线胶质瘤患者的生存期，因此在临床试验之外，通常不属于一线治疗的标准药物。
• 再次照射—— 对于肿瘤在初次放射治疗后继续生长的患者，有时可以进行第二次放射治疗，这可能会进一步缓解症状。

后续治疗包括定期进行核磁共振扫描，以监测肿瘤对治疗的反应并检测任何生长情况。肿瘤及其治疗的长期影响——包括对激素、视力、听力、认知功能、平衡和行动能力的影响——由多学科团队进行管理。神经心理学、物理治疗、职业治疗、语言治疗和教育支持是康复期护理的重要组成部分。

由于弥漫性中线胶质瘤即使接受治疗也常常进展，许多家庭会在疾病早期就寻求姑息治疗。姑息治疗侧重于舒适护理、症状控制以及情感和精神支持，并且与正在进行的癌症治疗相兼容。早期姑息治疗已被证明能够改善患者及其家人的生活质量。

问你的医生的问题

• 肿瘤的具体位置在哪里？肿瘤的位置如何影响治疗方案的选择？
• 是否已经进行活检或计划进行活检？将进行哪些分子检测？
• 该肿瘤属于哪个分子亚组——H3.3 K27M 突变型、H3.1 或 H3.2 K27M 突变型、EZHIP 过表达的 H3 野生型，还是 EGFR 突变型？
• 是否发现了其他突变，例如 TP53 影响预后或治疗的突变？
• 放射治疗包括哪些步骤？何时开始？
• 多达维普龙（Modeyso）是否适合我们？如果适合，我们应该何时开始使用？
• 目前有哪些临床试验可供选择？我们应该现在参加还是在接受放疗后参加？
• 肿瘤将在哪里接受治疗？转诊到专门的儿科神经肿瘤中心是否会有帮助？
• 我们是否应该进行遗传疾病的基因检测？
• 我们应该注意哪些症状？如果出现这些症状，我们应该怎么办？
• 后续的 MRI 扫描多久进行一次？我们如何知道肿瘤是否对治疗有反应？
• 可提供哪些辅助护理服务——物理治疗、职业治疗、心理咨询、教育和临终关怀？
• 我们如何才能最好地保障患者在治疗期间的生活质量？
• 我们应该如何告诉兄弟姐妹、同学和其他家庭成员？

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