Linfoma folicular clásico: Cómo entender su informe patológico

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
14 de Abril, 2026

Linfoma folicular clásico es un tipo de cáncer de sangre que comienza en las células B, células especializadas Las células blancas de la sangre que normalmente ayudan al cuerpo a combatir las infecciones. Es el segundo linfoma más común en adultos y se considera un cáncer indolente o de crecimiento lento. La mayoría de las personas son diagnosticadas cuando notan un bulto o hinchazón indolora, a menudo en el cuello, la axila o la ingle. Aunque el linfoma folicular clásico rara vez se cura con el tratamiento estándar, muchas personas viven durante muchos años con la enfermedad bien controlada. Este artículo le ayudará a comprender los hallazgos de su informe de patología, qué significa cada término y por qué es importante para su atención médica.

¿Cuáles son los síntomas del linfoma folicular clásico?

Muchas personas con linfoma folicular clásico se sienten bien en el momento del diagnóstico. El hallazgo más común es uno o más bultos indoloros que aumentan de tamaño lentamente, causados por la inflamación de los ganglios linfáticos. ganglios linfáticos — pequeñas glándulas con forma de frijol que forman parte del sistema inmunitario y se encuentran por todo el cuerpo. Los ganglios inflamados se observan con mayor frecuencia en el cuello, las axilas o la ingle.

Algunas personas también experimentan síntomas generales, a veces llamados síntomas B: pérdida de peso involuntaria, fiebre y sudoración nocturna profusa. La fatiga y la pérdida de apetito también son comunes. En algunos casos, el linfoma afecta el bazo, el hígado o la médula ósea, lo que puede causar distensión abdominal, anemia o mayor susceptibilidad a las infecciones. Dado que la enfermedad suele progresar lentamente, los síntomas pueden estar presentes durante meses o años antes de que se realice un diagnóstico.

¿Qué causa el linfoma folicular clásico?

Se desconoce la causa exacta del linfoma folicular clásico. La mayoría de los casos se originan por una alteración genética adquirida —una translocación cromosómica denominada t(14;18)— que ocurre por casualidad en una sola célula B durante su desarrollo normal en el centro germinal del ganglio linfático. Esta translocación sitúa el gen BCL2 junto a una región que promueve el crecimiento celular, lo que provoca que la célula produzca un exceso de la proteína BCL2. Normalmente, la proteína BCL2 previene la muerte celular; en el linfoma folicular clásico, su sobreproducción permite que las células B anormales se acumulen en lugar de morir de forma natural. Con el tiempo, se acumulan alteraciones genéticas adicionales en estas células, impulsando el crecimiento del linfoma.

Diversos factores se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar linfoma folicular clásico. Entre ellos se incluyen el tabaquismo, la infección por hepatitis C, el síndrome de Sjögren (una enfermedad autoinmune), la obesidad y tener un familiar de primer grado diagnosticado previamente con linfoma folicular. Sin embargo, en la mayoría de las personas no se identifica una causa clara y la enfermedad no se considera hereditaria.

¿Cómo se hace el diagnóstico?

El diagnóstico de linfoma folicular clásico solo se puede realizar examinando el tejido bajo el microscopio. biopsia Se realiza para extirpar un trozo de un ganglio linfático inflamado o tejido afectado, que luego es examinado por un patólogoLa biopsia por escisión —la extirpación de un ganglio linfático completo— es la opción preferida siempre que sea posible, ya que preserva la arquitectura del tejido, esencial para un diagnóstico y una clasificación precisos. La biopsia con aguja gruesa puede utilizarse cuando la biopsia por escisión no es factible, aunque proporciona menos tejido para su evaluación. Bajo el microscopio, el patólogo identifica el patrón característico de crecimiento folicular, los tipos de células presentes y la proporción de células grandes. Pruebas adicionales, incluyendo inmunohistoquímica, citometría de flujoy pruebas genéticas como PEZ, Se realizan de forma rutinaria para confirmar el diagnóstico, caracterizar las células del linfoma y distinguir el linfoma folicular clásico de otros linfomas que pueden tener un aspecto similar. Una vez confirmado el diagnóstico, se utilizan técnicas de imagen, normalmente una tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT), para determinar la extensión del linfoma en el organismo.

¿Cómo se ve el linfoma folicular clásico bajo el microscopio?

Bajo el microscopio, el linfoma folicular clásico se compone típicamente de dos tipos de células B anormales: centrocitos y centroblastos. Los centrocitos son células pequeñas, de forma irregular, con núcleos plegados o hendidos (el compartimento central de cada célula que contiene su ADN). Los centroblastos son células más grandes y redondeadas, con núcleos más prominentes. Ambos tipos de células se encuentran normalmente en los centros germinales de los ganglios linfáticos sanos, las áreas donde las células B maduran y aprenden a reconocer las infecciones. En el linfoma folicular clásico, estas células escapan al control normal del crecimiento y forman cúmulos anormales.

La patrón de crecimiento Describe cómo se organizan las células del linfoma en el tejido. Se pueden observar dos patrones principales:

Patrón folicular — Las células del linfoma se disponen en grupos redondos u ovalados llamados folículos, que se asemejan a los centros germinales de los ganglios linfáticos normales. El patrón predominantemente folicular es el hallazgo más común y se asocia con el comportamiento indolente típico del linfoma folicular clásico.
Patrón difuso — Las células del linfoma crecen en grandes láminas sin forma definida, sin crear folículos. Un componente difuso significativo, especialmente cuando representa más del 25 % del tumor, se asocia con un pronóstico algo peor y es un hallazgo importante que su patólogo tendrá en cuenta.

La mayoría de los tumores presentan un patrón predominantemente folicular. Cuando más del 75 % del tumor es folicular, el informe puede describir el patrón como “folicular” o “predominantemente folicular”. Cuando existen áreas sustanciales de crecimiento difuso junto con áreas foliculares, el informe puede describir el tumor como “folicular y difuso”.

¿Se clasifica el linfoma folicular clásico?

El linfoma folicular clásico no se clasifica en grados según el criterio tradicional. Esto requiere una explicación, ya que informes antiguos —y algunos informes actuales de centros que aún no han adoptado la clasificación más reciente— pueden seguir utilizando los grados 1, 2 y 3A.

Anteriormente, el linfoma folicular se dividía en grados 1 a 3B según el número de células grandes llamadas centroblastos por campo de alta potencia bajo el microscopio. El grado 1 presentaba la menor cantidad de células grandes; el grado 3B, la mayor. Sin embargo, estudios a largo plazo demostraron que los grados 1, 2 y 3A se comportan de manera similar y responden a tratamientos similares. La clasificación actual de la Organización Mundial de la Salud (2022) agrupa los grados 1, 2 y 3A en una sola categoría, "linfoma folicular clásico", que ya no se subdivide por grado.

Lo que antes se denominaba linfoma folicular de grado 3B —un subtipo en el que prácticamente todas las células son grandes centroblastos y se observan láminas de células— ahora se clasifica como una enfermedad separada llamada linfoma folicular de células B grandesEste subtipo se comporta de forma más agresiva y se trata de manera diferente al linfoma folicular clásico.

Si su informe utiliza los grados 1, 2 o 3A, esto significa lo mismo que el linfoma folicular clásico. Si su informe indica grado 3B o linfoma folicular de células B grandes, se trata de un diagnóstico diferente y más agresivo.

Inmunohistoquímica y otras pruebas diagnósticas

Inmunohistoquímica La inmunohistoquímica (IHC) es una prueba de laboratorio que detecta proteínas específicas dentro o en la superficie de las células, lo que permite al patólogo confirmar el tipo de célula y distinguir el linfoma folicular clásico de otras afecciones que pueden tener un aspecto similar al microscopio. Citometría de flujo Es una prueba relacionada que identifica proteínas en la superficie de las células en suspensión y que a menudo se realiza en muestras de tejido fresco o sangre. En conjunto, estas pruebas proporcionan un perfil proteico detallado de las células del linfoma.

El linfoma folicular clásico suele presentar los siguientes resultados:

CD20 — Positivo. La CD20 es una proteína que se encuentra en la superficie de los linfocitos B normales y malignos. Su presencia confirma que el linfoma es de origen B y también es importante porque la CD20 es la diana del rituximab, el anticuerpo utilizado en el tratamiento.
CD10 — Positivo. CD10 es un marcador de las células B del centro germinal. Su presencia en el linfoma folicular confirma que las células se originaron en el centro germinal.
BCL2 — Positivo. La BCL2 es una proteína de supervivencia que se sobreproduce en la mayoría de los casos de linfoma folicular clásico debido al reordenamiento cromosómico t(14;18). La positividad de la BCL2 en el linfoma de patrón folicular es una característica distintiva clave que ayuda a diferenciar el linfoma folicular clásico de la hiperplasia folicular reactiva (no cancerosa), en la que la BCL2 es negativa dentro de los folículos.
BCL6 — Positivo. BCL6 es una proteína que impulsa el desarrollo del centro germinal y se expresa en la mayoría de las células de linfoma.
CD23 — Negativo.
CD3 — Negativo. CD3 es un marcador de células T. Su ausencia confirma que las células del linfoma no son células T.
CD5 — Negativo. La negatividad para CD5 ayuda a distinguir el linfoma folicular clásico de otros linfomas de células B, como el linfoma linfocítico pequeño y el linfoma de células del manto, que son CD5 positivos.
Ciclina D1 — Negativo. La negatividad para la ciclina D1 ayuda a descartar el linfoma de células del manto, que ocasionalmente puede presentar un patrón de crecimiento folicular.

En ocasiones, el linfoma folicular clásico carece de expresión de BCL2 o CD10; esto no excluye el diagnóstico, ya que una minoría de casos son negativos para uno o ambos marcadores, y el patrón general de hallazgos se utiliza para llegar al diagnóstico.

Ki-67 y la tasa de proliferación

El índice de marcaje Ki-67 mide la velocidad de división de las células del linfoma. Ki-67 es una proteína que se expresa únicamente en las células que se reproducen activamente; un mayor porcentaje de Ki-67 indica que hay más células en división, lo que sugiere un tumor de crecimiento más rápido.

En el linfoma folicular clásico, el índice Ki-67 suele ser bajo —a menudo inferior al 20-30%—, lo que refleja la naturaleza indolente de la enfermedad. Un índice Ki-67 elevado puede indicar que el linfoma está creciendo de forma más agresiva o, en algunos casos, que podría estar transformándose en un linfoma más agresivo, como el linfoma difuso de células B grandes. El patólogo registrará el resultado del Ki-67 en el informe, y el equipo médico lo tendrá en cuenta junto con otros hallazgos al evaluar el pronóstico y decidir el tratamiento.

Pruebas de biomarcadores y moleculares

Además de la inmunohistoquímica, se suelen realizar diversas pruebas moleculares y genéticas en muestras de tejido de linfoma folicular clásico. Estas pruebas ayudan a confirmar el diagnóstico, evaluar el riesgo y, en algunos casos, orientar las decisiones terapéuticas.

Reordenamiento de BCL2 — t(14;18)

El reordenamiento cromosómico t(14;18) —un intercambio de material genético entre los cromosomas 14 y 18— está presente en aproximadamente el 85-90% de los casos de linfoma folicular clásico. Este reordenamiento coloca el gen BCL2 bajo el control del promotor del gen de la cadena pesada de inmunoglobulina, un potente interruptor genético que está permanentemente activo en las células B. El resultado es una sobreproducción continua de la proteína BCL2, que impide que las células del linfoma experimenten la muerte celular programada normal. La detección de este reordenamiento mediante PESCADO or PCR Apoya el diagnóstico de linfoma folicular y, en algunos centros, se utiliza para monitorizar la presencia de enfermedad residual después del tratamiento.

Reordenamiento de BCL6

Las reordenaciones del gen BCL6 se encuentran en una minoría de casos de linfoma folicular clásico, más comúnmente en aquellos con una mayor proporción de células grandes. La reordenación de BCL6 también puede observarse en el momento de la transformación a linfoma difuso de células B grandes y es uno de los marcadores que se evalúan cuando se sospecha dicha transformación.

MI C

MYC es un gen que impulsa la rápida proliferación celular. Las translocaciones de MYC o la fuerte expresión de la proteína MYC no son típicas del linfoma folicular clásico, pero pueden observarse durante la transformación a un linfoma más agresivo. Cuando se detecta una translocación de MYC junto con una translocación de BCL2, el diagnóstico puede cambiar a una entidad de mayor grado. Si su informe menciona MYC, consulte con su equipo médico qué significa esto en su caso particular.

Secuenciación de nueva generación y mutaciones recurrentes

Perfilado molecular integral mediante secuenciación de próxima generación Se utiliza cada vez más en el linfoma folicular clásico para identificar mutaciones que pueden afectar el pronóstico o el tratamiento. Las mutaciones en genes como EZH2, CREBBP, KMT2D y EP300 se encuentran entre las más comunes, ocurriendo en el 40-80% de los casos dependiendo del gen. Las mutaciones de EZH2 son de particular interés porque son susceptibles de tratamiento: tazemetostat, un inhibidor de EZH2, está aprobado para el linfoma folicular recidivante o refractario en pacientes con mutaciones de EZH2 (y también en pacientes sin mutaciones de EZH2 que no tienen otras opciones de tratamiento satisfactorias). Las mutaciones en TP53 y otros genes se asocian con un mayor riesgo de transformación y un pronóstico menos favorable.

Para obtener más información sobre biomarcadores y pruebas moleculares en cánceres de sangre, visite el sitio web. Biomarcadores y pruebas genéticas .

Afectación de los ganglios linfáticos y estadificación

El linfoma folicular clásico se clasifica según el sistema de Lugano, que describe la extensión del linfoma en el organismo. A diferencia de los tumores sólidos, la estadificación del linfoma no utiliza los criterios TNM; en su lugar, se basa en el número y la ubicación de los grupos de ganglios linfáticos afectados y en si la enfermedad se ha diseminado a órganos fuera del sistema linfático. La estadificación se determina principalmente mediante imágenes PET/CT y, en algunos casos, mediante biopsia de médula ósea.

Etapa I — Se trata de una única región ganglionar o de un único sitio extraganglionar.
Etapa II — Pueden estar afectadas dos o más regiones de ganglios linfáticos del mismo lado del diafragma (el músculo que separa el tórax del abdomen), o bien un único sitio extraganglionar más una o más regiones de ganglios linfáticos regionales del mismo lado del diafragma.
Etapa III — Se ven afectadas las regiones ganglionares a ambos lados del diafragma.
Etapa IV — El linfoma se ha extendido a uno o más órganos fuera del sistema linfático, como la médula ósea, el hígado o los pulmones.

La carta A or B Se añade a la etapa para indicar si los síntomas B (fiebre, sudoración nocturna profusa y pérdida de peso superior al 10 % del peso corporal en seis meses) están ausentes (A) o presentes (B). La mayoría de las personas con linfoma folicular clásico son diagnosticadas en una etapa avanzada (etapa III o IV) porque la enfermedad se disemina ampliamente antes de causar síntomas significativos; sin embargo, esta etapa avanzada no implica necesariamente un mal pronóstico, dada la naturaleza indolente de la enfermedad.

Transformación en un linfoma más agresivo

Uno de los conceptos más importantes en el linfoma folicular clásico es la transformación: el proceso por el cual el linfoma indolente se convierte en un tipo más agresivo y de crecimiento más rápido. En la mayoría de los casos, la transformación produce un linfoma difuso de células B grandesAunque ocasionalmente pueden aparecer otros linfomas agresivos. La transformación se produce en aproximadamente el 2-3% de las personas al año, lo que significa que el riesgo acumulado a lo largo de 10-15 años es de aproximadamente el 25-30%.

Debe sospecharse la transformación cuando se observa un rápido aumento del tamaño de uno o más nódulos, la aparición de nuevos síntomas B, un aumento brusco de la LDH (un marcador sanguíneo de recambio celular) o cambios inexplicables en el recuento sanguíneo. Es necesaria una nueva biopsia del sitio clínicamente más preocupante para confirmar la transformación, ya que las células transformadas pueden estar presentes solo en una parte de la enfermedad. La tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT) se utiliza para identificar áreas de alta actividad metabólica que tienen mayor probabilidad de albergar la enfermedad transformada y, por lo tanto, son las más informativas para una nueva biopsia.

El linfoma folicular transformado se trata como un linfoma agresivo —generalmente con quimioterapia intensiva e inmunoterapia anti-CD20— en lugar de la estrategia de observación y espera o los enfoques más suaves que se utilizan para la enfermedad indolente. El pronóstico tras la transformación suele ser menos favorable que para el linfoma agresivo de novo, aunque algunos pacientes logran remisiones duraderas, sobre todo cuando la transformación se produce en una fase avanzada de la enfermedad o no se ha recibido un tratamiento previo intensivo.

Todo el tejido linfomatoso se examina minuciosamente en busca de indicios de transformación en el momento del diagnóstico y en cualquier biopsia posterior. Si se detecta transformación, se describirá en su informe de patología.

¿Cuál es el pronóstico?

El linfoma folicular clásico es una enfermedad indolente, y muchas personas viven entre 15 y 20 años o más después del diagnóstico. La mediana de supervivencia global en ensayos clínicos con tratamientos modernos suele ser superior a 20 años en la fase inicial de la enfermedad, e incluso de 12 a 18 años en la fase avanzada. Sin embargo, es importante tener en cuenta que el linfoma folicular clásico rara vez se cura con el tratamiento estándar: la mayoría de las personas experimentan un patrón de respuesta y recaída a lo largo de los años. Con cada recaída, la enfermedad generalmente sigue siendo controlable con diferentes tratamientos, y las nuevas terapias continúan mejorando el pronóstico.

La herramienta pronóstica más utilizada para el linfoma folicular clásico es el Índice Pronóstico Internacional de Linfoma Folicular (FLIPI), que asigna una puntuación basada en cinco factores: edad superior a 60 años, estadio III-IV de Ann Arbor, hemoglobina inferior a 12 g/dL, afectación de más de cuatro ganglios linfáticos y elevación de la LDH. Los pacientes se dividen en grupos de bajo riesgo (0-1 factor), riesgo intermedio (2 factores) y alto riesgo (3-5 factores). Una versión más reciente, FLIPI-2, incorpora la afectación de la médula ósea, el diámetro mayor del ganglio linfático de mayor tamaño y el nivel de beta-2 microglobulina.

Las características asociadas a un peor pronóstico incluyen una puntuación FLIPI alta, un componente difuso significativo en el patrón de crecimiento, un índice Ki-67 alto, mutación TP53, transformación a linfoma agresivo y recaída o progresión temprana dentro de los 24 meses posteriores al primer tratamiento (denominado POD24). El POD24 es uno de los marcadores pronósticos adversos más importantes en el linfoma folicular clásico: las personas cuya enfermedad progresa dentro de los 24 meses posteriores a la quimioinmunoterapia de primera línea tienen una supervivencia global sustancialmente menor que aquellas que mantienen una remisión más prolongada. Por el contrario, lograr una respuesta profunda y duradera al primer tratamiento es un predictor importante de los resultados a largo plazo.

¿Qué pasa después del diagnóstico?

El tratamiento del linfoma folicular clásico depende principalmente del estadio, la puntuación FLIPI, la sintomatología y la progresión de la enfermedad. Un equipo multidisciplinario, compuesto por un hematólogo o especialista en linfomas, un radiooncólogo y otros especialistas, guiará la toma de decisiones.

Para enfermedad en estadio limitado (estadio I-II)La radioterapia aplicada a las regiones ganglionares afectadas se utiliza con frecuencia con intención curativa, y se logra un control a largo plazo de la enfermedad en una proporción significativa de pacientes.

Para enfermedad en estadio avanzado (estadio III-IV) sin síntomas o con enfermedad de crecimiento lentoLa vigilancia activa —a veces denominada observación y espera— es un enfoque inicial estándar. Dado que el linfoma folicular clásico crece lentamente y el tratamiento no es curativo, comenzar la terapia antes de que se desarrollen los síntomas no mejora la supervivencia general. Los pacientes en observación y espera son monitorizados con análisis de sangre y pruebas de imagen periódicas, y el tratamiento comienza cuando la enfermedad causa síntomas, crece rápidamente, afecta a órganos vitales o cumple los criterios establecidos por las guías clínicas.

Cuando se requiere tratamiento, el enfoque estándar de primera línea es la quimioinmunoterapia, generalmente con bendamustina o quimioterapia basada en CHOP combinada con rituximab (un anticuerpo anti-CD20) u obinutuzumab (un anticuerpo anti-CD20 de nueva generación). Las tasas de respuesta a la quimioinmunoterapia de primera línea son altas: aproximadamente el 80-90% de los pacientes logran una respuesta, con tasas de respuesta completa del 50-70%. Se ha demostrado que la terapia de mantenimiento con rituximab después de la quimioinmunoterapia prolonga la remisión. Para los pacientes no aptos para la quimioterapia, el rituximab solo o la combinación de lenalidomida y rituximab (el régimen R2) son alternativas. Para la enfermedad recurrente, las opciones incluyen diferentes combinaciones de quimioinmunoterapia, tazemetostat (en particular para la enfermedad con mutación EZH2), inhibidores de PI3K como idelalisib o copanlisib, terapia con células T CAR (axicabtagene ciloleucel o lisocabtagene maraleucel) o trasplante autólogo de células madre en pacientes elegibles.

Preguntas para hacerle a su médico

¿En qué estadio se encuentra mi linfoma folicular clásico y qué implica eso para mis opciones de tratamiento?
¿Cuál es mi puntuación FLIPI y qué indica sobre mi pronóstico?
¿Mi informe muestra alguna zona de crecimiento difuso y afecta eso a mi plan de tratamiento?
¿Qué es la puntuación Ki-67 y es compatible con un linfoma folicular indolente típico?
¿Se detectó una translocación del gen BCL2 y se realizaron pruebas para detectar otros cambios genéticos, como mutaciones en los genes EZH2 o TP53?
¿Es la opción de observación y espera una alternativa para mí? Y, de ser así, ¿qué signos o síntomas deberían motivarme a ponerme en contacto con usted entre citas?
Si se recomienda un tratamiento, ¿qué régimen propone y por qué?
¿Cuál es el objetivo del tratamiento: remisión, control de los síntomas o algún otro?
¿Cuáles son los signos de que mi linfoma podría estar transformándose en un tipo más agresivo, y qué sucedería entonces?
¿Cómo se controlará mi respuesta al tratamiento y qué pruebas se utilizarán?
¿Qué ocurre si el linfoma reaparece después del tratamiento?
¿Existen ensayos clínicos que debería considerar?