Ki-67 nel cancro al seno

di Jason Wasserman Dottore in Medicina e Chirurgia FRCPC
19 Marzo 2026

Il Ki-67 è una proteina presente all'interno delle cellule in attiva divisione. Poiché le cellule tumorali si dividono più frequentemente delle cellule normali, la misurazione del Ki-67 fornisce ai patologi un modo per stimare la velocità di crescita di un tumore al seno. Il risultato è espresso in percentuale: la proporzione di cellule tumorali in attiva divisione al momento dell'esame del tessuto. Un'alta percentuale di Ki-67 significa che il tumore si sta moltiplicando rapidamente; una bassa percentuale significa che sta crescendo più lentamente. Queste informazioni vengono utilizzate insieme al tumore. grado, recettore degli estrogeni (ER), recettore del progesterone (PR)e HER2 lo stato per classificare i tumori al seno in sottotipi biologici e per aiutare a determinare se la chemioterapia può apportare benefici significativi rispetto alla sola terapia di blocco ormonale.

Cosa cerca il test

Ki-67 è una proteina presente nel nucleo La proteina Ki-67 viene prodotta da una cellula solo quando questa è attivamente impegnata nel processo di divisione cellulare, ovvero durante le fasi S, G2 e M del ciclo cellulare, nonché durante la fase preparatoria G1. Le cellule a riposo non producono Ki-67. Per questo motivo, il Ki-67 funge da marcatore affidabile della proliferazione cellulare: maggiore è la quantità di Ki-67 presente, maggiore è il numero di cellule in fase di divisione in un dato momento.

Nel contesto del tumore al seno, il tasso di proliferazione è importante perché i tumori a rapida divisione tendono a crescere più velocemente, presentano un rischio maggiore di metastasi e spesso – anche se non sempre – rispondono in modo diverso al trattamento rispetto ai tumori a crescita lenta. Un tumore con un elevato indice Ki-67 può essere più aggressivo, ma anche più sensibile alla chemioterapia, che agisce sulle cellule in fase di divisione. Un tumore con un basso indice Ki-67 tende a crescere lentamente ed è più probabile che venga gestito efficacemente con la sola terapia endocrina, senza l'aggiunta di chemioterapia.

Indice di etichettatura Ki-67

Perché viene eseguito il test?

Per contribuire a determinare il grado del tumore. Il Ki-67 è uno dei componenti considerati nel Grado di Nottingham del cancro al seno, che valuta tre caratteristiche: formazione del tubulo, nucleare pleomorfismoe figure mitotiche (cellule colte nell'atto di dividersi). Il Ki-67 è strettamente correlato al conteggio mitotico e viene utilizzato insieme al grado per caratterizzare l'attività biologica del tumore.
Classificare il cancro al seno in sottotipi molecolari. La distinzione tra il sottotipo Luminal A (a basso grado, a crescita lenta, con recettori ormonali positivi) e il sottotipo Luminal B (a grado più elevato, a crescita rapida, con recettori ormonali positivi) dipende sostanzialmente dal Ki-67. Questa classificazione del sottotipo influenza la raccomandazione o meno della chemioterapia.
Per orientare le decisioni relative alla chemioterapia nel carcinoma mammario con recettori ormonali positivi e HER2 negativo. In questo sottotipo, un valore di Ki-67 molto basso è un indicatore rassicurante che la sola terapia endocrina potrebbe essere sufficiente. Un valore di Ki-67 elevato è invece un fattore che può far pendere la bilancia a favore della chemioterapia, soprattutto se associato ad altri fattori di rischio elevato.
Valutare la risposta alla chemioterapia neoadiuvante (pre-operatoria). Nei pazienti sottoposti a chemioterapia prima dell'intervento chirurgico, la misurazione del Ki-67 sulla biopsia pre-trattamento e nuovamente sul campione chirurgico può indicare la risposta del tumore alla terapia. Una riduzione sostanziale del Ki-67 dopo la chemioterapia è un segno favorevole.
A complemento dei test genomici. I test genomici come Oncotype DX e Prosigna includono geni correlati alla proliferazione cellulare che riflettono in linea generale il Ki-67. Nei casi in cui i test genomici non siano disponibili o non siano indicati, il Ki-67 fornisce alcune delle stesse informazioni biologiche.

Come viene eseguito il test

Il Ki-67 viene misurato utilizzando immunoistochimica (IHC), la stessa tecnica utilizzata per testare ER, PR e HER2. Una sottile fetta di tessuto tumorale dal biopsia o il campione chirurgico viene posizionato su un vetrino e trattato con un anticorpo che si lega specificamente alla proteina Ki-67 all'interno dei nuclei cellulari. Le cellule in attiva proliferazione si colorano di marrone; le cellule non proliferanti rimangono blu.

A patologo Successivamente, si contano i nuclei colorati e non colorati e si calcola la percentuale di cellule positive. Questo può essere fatto tramite conteggio manuale al microscopio (esaminando almeno 500-1,000 cellule tumorali in aree rappresentative) o utilizzando un software di analisi delle immagini. Diversi approcci di conteggio e diversi cloni di anticorpi utilizzati da diversi laboratori possono produrre risultati leggermente diversi: una limitazione che verrà discussa più avanti.

Modalità di comunicazione dei risultati

Il Ki-67 viene riportato in percentuale e rappresenta la proporzione di nuclei di cellule tumorali che risultano positivi alla colorazione. Ad esempio, un referto potrebbe recitare: “Ki-67: 15% dei nuclei delle cellule tumorali risultano positivi.” Alcuni referti indicheranno anche l'intensità della colorazione o specificheranno quali aree del tumore sono state prese in considerazione.

Soglie utilizzate per interpretare il Ki-67

A differenza di ER e HER2, per i quali i valori di cut-off concordati a livello internazionale definiscono i risultati positivi e negativi, il Ki-67 non ha una singola soglia universalmente accettata. Diverse linee guida utilizzano valori di cut-off differenti e lo stesso risultato numerico può essere interpretato in modo diverso a seconda del contesto clinico. Le soglie più comunemente utilizzate sono:

Sotto il 10%. Generalmente considerato BassoIl tumore prolifera lentamente. È associato al sottotipo Luminal A. Supporta l'uso della sola terapia endocrina in pazienti opportunamente selezionati.
10-20%. Considerato un intermedio zona. L'interpretazione in questo intervallo è incerta e deve essere integrata con altre caratteristiche cliniche e patologiche. I test genomici possono essere particolarmente utili quando il Ki-67 rientra in questo intervallo.
Oltre il 20% (alcune linee guida indicano valori superiori al 25-30%). Generalmente considerato alto — Il tumore si sta moltiplicando rapidamente. È associato al sottotipo Luminal B o a una biologia del tumore al seno più aggressiva. Può giustificare l'aggiunta della chemioterapia, in particolare nei casi ad alto rischio.

Il Gruppo di lavoro internazionale sul Ki-67 nel tumore al seno ha lavorato per standardizzare la refertazione del Ki-67, e le soglie del 5%, 10%, 20% e 25-30% sono utilizzate in diversi contesti delle linee guida. Il tuo oncologo interpreterà il risultato del Ki-67 insieme al profilo completo del tuo tumore, non isolatamente.

Eterogeneità e problema dei punti critici

I tumori al seno non sono uniformi. Alcune aree di un tumore possono proliferare più attivamente di altre. Se un patologo conta le cellule provenienti da una regione insolitamente attiva ("hot spot"), il valore di Ki-67 riportato potrebbe essere superiore alla media del tumore. Le linee guida internazionali raccomandano generalmente di contare le cellule da una sezione trasversale rappresentativa del tumore, includendo sia le aree attive che quelle meno attive, piuttosto che selezionare la zona con la maggiore proliferazione. Alcuni laboratori possono indicare nei loro referti se è stato utilizzato il conteggio basato sull'hot spot o il conteggio globale.

Cosa significa il risultato

Livello di Ki-67 basso (inferiore al 10%). Il tumore cresce lentamente. Nel carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali e negativo per HER2, un basso valore di Ki-67 è un segno favorevole e supporta la classificazione del tumore come Luminal A. La sola terapia endocrina è spesso sufficiente per i tumori Luminal A in stadio iniziale e la chemioterapia potrebbe non essere necessaria. Un basso valore di Ki-67 è generalmente associato a una prognosi a lungo termine più favorevole.
Ki-67 intermedio (10–20%). Questo risultato si colloca in una zona grigia in cui la proliferazione non è né chiaramente bassa né chiaramente alta. Il significato clinico dipende dal resto del profilo del tumore, inclusi il grado, le dimensioni del tumore, lo stato dei linfonodi e i livelli di ER/PR. I test genomici sono particolarmente utili in questo intervallo perché possono fornire informazioni più precise sul rischio di recidiva e sul beneficio della chemioterapia rispetto al solo Ki-67.
Livello elevato di Ki-67 (superiore al 20-30%, a seconda delle linee guida utilizzate). Il cancro si sta diffondendo rapidamente. Nel carcinoma mammario positivo ai recettori ormonali e negativo per HER2, un elevato Ki-67 suggerisce una biologia Luminal B e può favorire l'aggiunta della chemioterapia, in particolare nei pazienti con altre caratteristiche ad alto rischio come il coinvolgimento linfonodi, grandi dimensioni del tumore o alto grado di Nottingham. Un elevato Ki-67 è tipico anche dei tumori al seno HER2-positivi e triplo-negativi, dove è previsto e non modifica di per sé l'approccio terapeutico (che include già la chemioterapia).

Ki-67 e sottotipi di cancro al seno

Il Ki-67 svolge un ruolo centrale nel distinguere tra i due principali sottotipi positivi ai recettori ormonali:

Tumori luminali A (ER+ e/o PR+, HER2−, basso grado, basso Ki-67). Il sottotipo di tumore al seno più comune e generalmente più favorevole. Cresce lentamente, risponde bene alla terapia endocrina e in genere non richiede chemioterapia. Il Ki-67 è solitamente inferiore al 10-14%.
Luminal B (ER+ e/o PR+, HER2− o HER2+, grado più elevato, Ki-67 alto). Più proliferativo del Luminal A. Rischio di recidiva più elevato. È più probabile che venga raccomandata la chemioterapia. Il Ki-67 è tipicamente superiore al 20%, sebbene alcuni tumori Luminal B possano presentare valori intermedi di Ki-67 quando altre caratteristiche (grado, negatività per il recettore del progesterone, positività per HER2) indicano una maggiore attività biologica.

Nei tumori al seno HER2-positivi e triplo-negativi, il Ki-67 risulta spesso elevato come parte integrante della biologia di questi sottotipi. Tale valore viene segnalato, ma raramente modifica il piano terapeutico, che già tiene conto della natura aggressiva di questi tumori.

Limitazioni del test Ki-67

Il Ki-67 è un test valido ma imperfetto, ed è importante comprenderne i limiti:

Non esiste un limite universale. Diversi laboratori e diverse linee guida utilizzano soglie differenti per definire i valori bassi, intermedi e alti di Ki-67. Un risultato del 18%, ad esempio, può essere considerato intermedio in un istituto e alto in un altro. Ciò rende difficile applicare direttamente i risultati di uno studio clinico alla situazione del singolo paziente.
Variabilità di laboratorio. L'anticorpo utilizzato, il metodo di conteggio e la porzione di tumore esaminata possono influenzare il risultato. Studi hanno dimostrato una significativa variabilità nei punteggi Ki-67 per lo stesso vetrino tumorale valutato da laboratori o patologi diversi. Sono in corso sforzi di standardizzazione.
Eterogeneità del tumore. Come già accennato, il Ki-67 può essere più elevato in alcune parti di un tumore rispetto ad altre. Un singolo campione bioptico potrebbe non rappresentare appieno l'attività proliferativa dell'intero tumore.
Non si tratta di un test a sé stante. A causa di queste limitazioni, oncologi e patologi sottolineano costantemente che il Ki-67 deve essere interpretato come un tassello di un quadro più ampio, insieme al grado, allo stadio, allo stato dei recettori e spesso ai test genomici, piuttosto che come un singolo strumento decisionale.

Ki-67 e test genomici

I test genomici come Oncotype DX (che genera un punteggio di recidiva) e Prosigna (che genera un punteggio di rischio di recidiva) includono nei loro calcoli geni correlati alla proliferazione cellulare. Questi geni rispecchiano in linea di massima ciò che misura il Ki-67, ma i test genomici valutano simultaneamente molteplici vie biologiche e sono stati validati in ampi studi clinici per prevedere sia il rischio di recidiva che il beneficio della chemioterapia con maggiore precisione rispetto al solo Ki-67.

Per le pazienti con carcinoma mammario in stadio iniziale, positivo ai recettori ormonali e negativo per HER2, dove la questione principale è se aggiungere la chemioterapia alla terapia endocrina, i test genomici sono generalmente preferibili al solo Ki-67 quando disponibili e clinicamente indicati. Il Ki-67 rimane utile quando i test genomici non sono disponibili, quando il tessuto è insufficiente per i test genomici o come dato complementare quando il risultato genomico è intermedio.

Cosa succede dopo

Il tuo oncologo integrerà il Ki-67 nel tuo profilo patologico completo. Nessun singolo valore numerico determina la decisione terapeutica. Il Ki-67 verrà valutato insieme al grado del tumore, alle sue dimensioni, al coinvolgimento dei linfonodi, allo stato dei recettori per gli estrogeni e il progesterone (ER/PR), allo stato di HER2 e, nei casi appropriati, ai risultati dei test genomici.
Se il Ki-67 è basso e le altre caratteristiche sono favorevoli, Il tuo oncologo potrebbe valutare la possibilità di una terapia endocrina da sola, senza chemioterapia, soprattutto se la malattia è in fase iniziale di tipo Luminal A.
Se il Ki-67 è intermedio, Potrebbe essere consigliabile eseguire test genomici per chiarire se la chemioterapia possa apportare benefici.
Se il Ki-67 è alto, Questo fattore verrà valutato insieme ad altre caratteristiche per determinare se la chemioterapia sia appropriata. Nei tumori HER2-positivi e triplo-negativi, è previsto un elevato valore di Ki-67 e il piano di trattamento è già strutturato per affrontare i tumori a rapida crescita.
Se stai ricevendo la chemioterapia prima dell'intervento chirurgico, Il Ki-67 può essere misurato nuovamente sul campione chirurgico per valutare la risposta al trattamento.

Domande da porre al medico

Qual è la mia percentuale di Ki-67 e, secondo la vostra struttura, è considerata bassa, intermedia o alta?
In che modo il risultato del mio test Ki-67 influisce sul mio piano di trattamento?
Il risultato del mio test Ki-67 suggerisce la necessità di chemioterapia, oppure è probabile che la sola terapia endocrina sia sufficiente?
Dovrei sottopormi a test genomici (come Oncotype DX o Prosigna) per ottenere informazioni più precise sul mio rischio di recidiva?
Qual è il sottotipo molecolare del mio tumore al seno: Luminal A, Luminal B, HER2-positivo o triplo negativo?
Se il mio valore di Ki-67 rientra nell'intervallo intermedio, quali altri fattori prenderete in considerazione per decidere la chemioterapia?
Il livello di Ki-67 verrà misurato nuovamente dopo l'intervento chirurgico se prima mi sottopongo alla chemioterapia?