MLH1: Definición

por Jason Wasserman MD PhD FRCPC
Marzo 24, 2026

MLH1 es un gen que produce una proteína implicada en la reparación de errores en el ADN celular. Es una de las cuatro proteínas clave de reparación de errores de apareamiento (MMR, por sus siglas en inglés) , junto con PMS2, MSH2 y MSH6, que trabajan conjuntamente para detectar y corregir pequeños errores que se producen durante la replicación del ADN en la división celular. MLH1 y PMS2 funcionan en conjunto: cuando se pierde MLH1, casi siempre se pierde PMS2 simultáneamente.

Si su informe de patología menciona MLH1, probablemente se deba a que se analizó su tumor para determinar la presencia o ausencia de esta proteína. El resultado tiene implicaciones importantes para comprender su diagnóstico y, en algunos casos, para determinar si usted o sus familiares tienen un mayor riesgo de padecer ciertos tipos de cáncer.

¿Qué significa que el gen MLH1 esté "ausente" en mi tumor?

Cuando un informe patológico indica que la expresión de MLH1 está ausente o se ha perdido , significa que las células tumorales no producen la proteína MLH1. Sin esta proteína, el sistema de reparación del ADN de la célula no puede funcionar correctamente. Esto se conoce como deficiencia de reparación de errores de emparejamiento (dMMR) . En cambio, se permite que se acumulen errores en el ADN que normalmente se detectarían y corregirían, lo que puede contribuir al desarrollo del cáncer y afectar su comportamiento.

La pérdida de MLH1 es una de las causas más comunes de deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento, particularmente en los cánceres colorrectal y de endometrio.

¿Qué significa que el gen MLH1 se "retenga" en mi tumor?

Cuando un informe de patología indica que la expresión de MLH1 se conserva o permanece intacta , significa que las células tumorales producen una cantidad normal de proteína MLH1. Este es un resultado normal para esta prueba. Significa que la pérdida de MLH1 no contribuye al desarrollo del tumor y que es probable que el tumor tenga un sistema de reparación de errores de apareamiento del ADN (MMR) funcional (pMMR) , aunque esto debe confirmarse revisando los resultados de las cuatro proteínas MMR en conjunto.

¿Por qué los patólogos realizan pruebas para detectar MLH1?

Las pruebas de MLH1 se realizan por dos razones principales:

• Para orientar el tratamiento. Los tumores que han perdido el gen MLH1 (y, por lo tanto, presentan deficiencias en la reparación de errores de emparejamiento del ADN) suelen responder bien a un tipo de tratamiento llamado inmunoterapia, específicamente a los inhibidores de puntos de control inmunitarios. Conocer el estado del gen MLH1 ayuda a su oncólogo a determinar si este tipo de tratamiento es adecuado para usted.
• Para evaluar el riesgo de síndrome de Lynch. La pérdida de MLH1 a veces puede ser causada por una condición hereditaria llamada Síndrome de LynchDeterminar si la pérdida es hereditaria o adquirida ayuda a establecer si usted y sus familiares necesitan realizar más pruebas genéticas.

¿Cómo se analiza el gen MLH1?

Los patólogos detectan la presencia de MLH1 mediante una técnica de laboratorio llamada inmunohistoquímica (IHQ) . En esta prueba, se aplica un anticuerpo especial que se une a la proteína MLH1 a una muestra delgada del tejido tumoral colocada en un portaobjetos. Si la proteína MLH1 está presente, las células cambian de color y se vuelven visibles al microscopio. Si la proteína está ausente, las células permanecen sin teñir.

Es importante destacar que el patólogo busca la tinción de MLH1 en las células tumorales y siempre la compara con las células normales circundantes (como los vasos sanguíneos y las células inmunitarias), que deberían teñirse normalmente y servir como control interno. Un resultado solo se considera una pérdida real si las células tumorales no se tiñen, mientras que las células normales circundantes muestran una tinción normal.

La proteína MLH1 siempre se analiza junto con las otras tres proteínas MMR (PMS2, MSH2 y MSH6) como parte de un panel, ya que las proteínas trabajan en pares y la combinación de proteínas perdidas ayuda a orientar los siguientes pasos.

¿Qué causa la pérdida de MLH1 en un tumor?

Existen dos razones principales por las que se puede perder el gen MLH1 en un tumor:

• Pérdida adquirida (somática): la causa más común. La causa más común de pérdida de MLH1 es la modificación química no hereditaria del promotor de MLH1, llamada Metilación del promotor MLH1Este cambio silencia el gen MLH1 únicamente en las células tumorales. No es hereditario y no afecta a otras células del organismo. Dado que se trata de un evento esporádico (no hereditario), no aumenta el riesgo de cáncer en los familiares.
• Mutación hereditaria (de la línea germinal) — Síndrome de Lynch. Con menos frecuencia, la pérdida de MLH1 es causada por una enfermedad hereditaria. mutación en el gen, comienzan y terminan en lugares erróneos. En el gen MLH1, presente en todas las células del cuerpo desde el nacimiento, se produce el síndrome de Lynch. Las personas con este síndrome tienen un riesgo significativamente mayor de desarrollar cáncer colorrectal, de endometrio y otros tipos de cáncer a lo largo de su vida. Dado que la mutación es hereditaria, puede transmitirse a los hijos y también puede estar presente en otros familiares biológicos.

¿Cómo determinan los médicos si la pérdida del gen MLH1 es hereditaria o adquirida?

Cuando se detecta la pérdida de MLH1 mediante inmunohistoquímica, se suele realizar una prueba adicional, la prueba de metilación del promotor de MLH1 , en el tejido tumoral. Esta prueba busca el cambio químico que silencia el gen MLH1 de forma esporádica y no hereditaria.

• If Se encuentra metilaciónLa pérdida de MLH1 se debe muy probablemente a un cambio esporádico (adquirido) en el tumor. El síndrome de Lynch es improbable, aunque no se descarta por completo en todos los casos.
• If La metilación está ausenteLa pérdida del gen MLH1 se debe con mayor probabilidad a una mutación hereditaria, y generalmente se recomienda realizar pruebas genéticas de la línea germinal (un análisis de sangre o saliva) para detectar el síndrome de Lynch.

¿Qué dirá mi informe de patología?

MLH1 siempre se incluye en un panel MMR de cuatro proteínas junto con PMS2, MSH2 y MSH6. El resultado para cada proteína se describirá utilizando uno de los siguientes términos:

• Conservado (o intacto) — La proteína está presente en las células tumorales. Este es un resultado normal para esta prueba.
• Perdido (o ausente, o pérdida de expresión) — La proteína está ausente en las células tumorales. Este es un resultado anormal.

El resultado general de la prueba MMR se resumirá entonces de una de las siguientes maneras:

• Competente en el sistema MMR (pMMR) — Las cuatro proteínas se conservan. El sistema de reparación del ADN está intacto.
• Deficiencia de MMR (dMMR) — Se pierde una o más proteínas. El informe especificará qué proteínas faltan; por ejemplo, “pérdida de MLH1 y PMS2”.

Dado que MLH1 y PMS2 funcionan conjuntamente, la pérdida de MLH1 casi siempre va acompañada de la pérdida de PMS2. Este patrón combinado es el hallazgo más común en los cánceres colorrectales y endometriales con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento del ADN (dMMR). Si también se realizó una prueba de metilación del promotor de MLH1 , el informe indicará además si se detectó o no metilación, un resultado clave que ayuda a distinguir una causa esporádica del síndrome de Lynch.

Preguntas para hacerle a su médico

• Mi informe muestra una pérdida de MLH1. ¿Qué significa esto para mi diagnóstico y tratamiento?
• ¿Se realizó la prueba de metilación del promotor MLH1 y qué resultados arrojó?
• En función de estos resultados, ¿debería someterme a pruebas genéticas para detectar el síndrome de Lynch?
• ¿Afecta este resultado a mi elegibilidad para la inmunoterapia?
• ¿Deberían informar a mis familiares o ofrecerles pruebas genéticas?